Você sabia que para haver perda do tecido adiposo é preciso uma atividade física de maior duração

RESUMO

A aterosclerose é a causa principal de doenças coronarianas. É causada pelo aumento das lipoproteínas de baixa densidade no plasma. Retidas no espaço subendotelial, as partículas dessas lipoproteínas sofrem oxidação, causando a exposição de diversos neoepítopos, tornando-as imunogênicas. Assim, devido à ativação endotelial, ocorre recrutamento de leucócitos e, com isso, inicia-se um centro de desenvolvimento e de progressão de placas ateroscleróticas o que causa complicações clínicas. O exercício físico aeróbio melhora os sistemas de defesa orgânicos contra a aterosclerose por diminuir o estresse oxidativo, a inflamação sistêmica e a produção de citocinas pró-inflamatórias e aumenta a síntese de enzimas antioxidantes, a vasodilatação por via do óxido nítrico e do óxido-nítrico-sintase endotelial e os fatores anti-inflamatórios. O avanço das pesquisas que abordam o exercício físico como possível modulador do processo aterogênico é satisfatório, porém é necessário esclarecer seu papel na prevenção e no controle dessa doença crônica.

Palavras-chave: Aterosclerose; atividade motora; exercício; citocina; lipídios.

ABSTRACT

Atherosclerosis is the main cause of coronary heart disease. It is caused by increased low-density lipoproteins in the plasma. Retained in the subendothelial space, particles of these lipoproteins undergo oxidation, causing the exposure of different neo-epitopes, making them immunogenic. Thus, due to an activation of endothelial leukocyte, recruitment occurs and then a center of development and progression of atherosclerotic plaques is created, causing clinical complications. The aerobic exercise training enhances the organic defense against atherosclerosis by reducing oxidative stress and increasing the synthesis of antioxidant enzymes, increased vasodilation and nitric oxide via endothelial nitric oxide synthase and reduction of systemic inflammation with production of proinflammatory cytokines and increased anti-inflammatory factors. The progress of research addressing the exercise as a possible modulator of the atherosclerotic process is satisfactory, but it is also necessary to clarify its role in preventing and controlling this chronic disease.

Keywords: Atherosclerosis; motor activity; exercise; cytokine; lipids.

INTRODUÇÃO

Adieta da população ocidental é caracterizada por ser rica em calorias e hiperlipídica. Nos Estados Unidos da América, a ingestão calórica total proveniente de lipídios fica em tomo de 36%, no Canadá, essa proporção se eleva a 42%' e, no Brasil, tal realidade também tem se mostrado presente.2 Estudos relataram que, independentemente da etnia, indivíduos que consomem grandes quantidades de gorduras, sobretudo do tipo saturada, têm níveis elevados de colesterol sérico e maior incidência de aterosclerose em relação àqueles com menor consumo de gorduras.3

A aterosclerose é a causa principal de doenças coronarianas. É causada por inflamação progressiva na parede dos vasos sanguíneos, resultado da acumulação de lipoproteínas e de turbulências hemo-dinâmicas. Assim, em virtude de uma ativação endotelial, ocorre recrutamento de leucócitos e, com isso, inicia-se um centro de desenvolvimento e progressão de placas aterogênicas, o que provoca complicações clínicas.4

Mudanças no estilo de vida do paciente, medicamentos como anti-hipertensivos, aspirina, e drogas para baixar o teor de colesterol, cirurgia ou angio-plastia são usados no tratamento da aterosclerose.5 No entanto, em alguns casos, esses tipos de tratamentos não têm sido eficazes para a cura ou para regressão do processo aterogênico e mesmo para a prevenção de afecções relacionadas ao sistema cardiovascular. Sendo assim, a utilização de exercícios físicos semanais para o condicionamento cardiovascular também tem sido aplicada como forma de prevenir ou desfazer a formação de placas ateromatosas nas artérias.6-8 Mesmo quando realizados com baixa frequência, ou seja, duas a três vezes por semana, numa intensidade equivalente a 40% até 60% do consumo máximo de oxigênio (VO2max), os exercícios são eficazes na redução das doenças coronarianas e eventos associados.9 O exercício físico torna-se, portanto, fator essencial para seus possíveis benefícios na regressão e ou até em possíveis prevenções de formação da placa aterosclerótica.

Buscando-se esclarecer os mecanismos que envolvem os efeitos do exercício físico nas citocinas que participam do processo inflamatório da aterogênese, fez-se uma consulta na base de dados do Medline (via PubMed), pertinentes aos últimos dez anos, utilizando-se as palavras-chave aterosclerosis, cytokine e phyfical exercise. Além disso, artigos com importância histórica e referências importantes encontradas nos artigos pesquisados também foram incluídos, para buscar evidências sobre os possíveis efeitos do exercício físico no processo inflamatório da doença aterosclerótica.

CONHECENDO O PROCESSO ATEROSCLE-RÓTICO

A aterosclerose é uma doença inflamatória crônica de origem multifatorial, que ocorre em resposta à agressão endotelial. Acomete principalmente a camada íntima de artérias de médio e grande calibre.10 A formação da placa aterosclerótica inicia-se com a agressão ao endotélio vascular devido a fatores de risco como elevação das lipoproteínas aterogênicas (LDL, IDL, VLDL, remanescentes de quilomícrons), hipertensão arterial, tabagismo e sedentarismo.11 Como consequência, a disfunção endotelial aumenta a permeabilidade da íntima às lipoproteínas plasmáticas e favorece a retenção dessas no espaço subendotelial. Retidas, as partículas de LDL sofrem oxidação, causam exposição de diversos neoepítopos tornando-as imunogênicas.10 O depósito de lipoproteínas na parede arterial, processo-chave no início da aterosclerose, ocorre de maneira proporcional à concentração dessas lipoproteínas no plasma.4

Além do aumento da permeabilidade dos vasos, outra manifestação da disfunção endotelial é o surgimento de moléculas de aderência leucocitária em sua superfície, processo estimulado pela presença de LDL oxidada.10 As moléculas de aderência são responsáveis pela atração de monócitos e linfócitos à parede arterial. Induzidos por proteínas quimiotáticas, os monócitos migram para o espaço subendo-telial onde se diferenciam em macrófagos que, por sua vez, captam as LDLs oxidadas.12 Os macrófagos repletos de lipídios são chamados células espumosas e são o principal componente das estrias gordurosas, que são as lesões macroscópicas iniciais da aterosclerose.11 Com isso, mediadores da inflamação estimulam a migração e a proliferação das células musculares lisas da camada média arterial para a íntima. Estas, ao migrarem para a íntima, passam a produzir não só citocinas [fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), interleucina 1 (IL-1) e interleucina 6 (IL-6)] e fatores de crescimento transformante (TGF), como também matriz extracelular, que formará parte da capa fibrosa da placa aterosclerótica.12

Nos últimos anos, tem-se evidenciado o papel da inflamação na fisiopatogenia da aterosclerose e a ocorrência de eventos aterotrombóticos como determinantes nas doenças arteriais coronarianas.13 Observou-se ainda que esse processo possa aparecer no início da vida, resultante de fatores genéticos, inatividade física e alimentação rica em gorduras. Sendo assim, as estrias gordurosas na aorta podem se desenvolver na infância, e as placas fibrosas podem ser observadas antes dos 20 anos de idade.14 A placa aterosclerótica plenamente desenvolvida é constituída de elementos celulares, componentes da matriz extracelular e do núcleo lipídico.10 Esses elementos formam, na placa aterosclerótica, um núcleo lipídico rico em colesterol e capa fibrosa rica em colágeno.12

As placas estáveis caracterizam-se pela presença de colágeno, organizado em capa fibrosa espessa, escassas células inflamatórias e núcleo lipídico de proporções menores.14 As instáveis apresentam atividade inflamatória intensa, especialmente em suas bordas laterais, com grande atividade proteolítica, núcleo lipídico proeminente e capa fibrótica tênue.12

A ruptura dessa capa expõe material lipídico altamente trombogênico, o que leva à formação de um trombo sobrejacente.13 Esse processo, também conhecido por aterotrombose, é um dos principais eventos determinantes das manifestações clínicas da doença aterosclerótica.

Os fatores que contribuem para o desenvolvimento da aterosclerose são a hiperlipoproteinemia, o aumento da agregação plaquetária, a diminuição das células endoteliais vasculares e o aumento da proliferação de células lisas. Os leucócitos, monócitos e macrófagos estão presentes na lesão aterosclerótica, o que sugere processo inflamatorio ao longo do seu desenvolvimento.12 Um dos componentes da lesão aterosclerótica e o principal responsável pelo processo inflamatorio e da formação da molécula de adesão, assim como da formação da capa fibrosa da placa, são as citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1 e IL-6). Acredita-se que a secreção de moléculas de adesão é regulada por citocinas sintetizadas em pequenas concentrações pelo endotélio arterial e, na vigência da disfunção endotelial, as concentrações dessas cito-cinas se elevam, estimulam a produção de moléculas de adesão e favorecem assim o recrutamento e a aderência dos monócitos à superfície endotelial. As moléculas de aderência podem promover lesão endotelial por diminuição da distância entre monócitos e células endoteliais e facilitação do ataque de espécies ativas de oxigênio, como ânion superóxido, peróxido de hidrogênio e radicais hidroxilas originados por monócitos ativados, constituindo fatores adicionais favorecedores da aterogênese (figura 1). As citocinas pró-inflamatórias, por sua vez, podem ser moduladas a partir de respostas do organismo, ou seja, sua expressão pode ser aumentada ou diminuída. Um exemplo dessa modulação está relacionado com a prática de atividades físicas regulares. Sendo assim, a discussão a seguir atentará para a influência do exercício físico nos processos inflamatórios da doença aterosclerótica induzidos pelas citocinas.

EXERCÍCIO FÍSICO COMO MODULADOR DA EXPRESSÃO DE CITOCINAS

As citocinas podem ter ação pró ou anti-inflamatória. Estudos iniciais de Frangogiannis e colaboradores15 indicam um papel importante dos mastócitos-macrófagos na mediação do início da cadeia de liberação de citocinas. Essas células são relevante fonte de TNF-α, quimiocinas e TGF. A presença constitutiva de TNF-α em macrófagos cardíacos em cães levou-os a postular que o TNF-α derivado de macrófagos pode ser liberado seguido à isquemia do miocárdio, representando uma significativa fonte dessa citocina nas fases iniciais do processo inflamatório.16 As primeiras citocinas responsáveis pelo aumento dos índices inflamatórios são o TNF-α e a IL-1, citocinas pró-inflamatórias e, logo após, na continuação da sequência, vem a IL-6, tida como pró e anti-inflamatória, seguida da liberação do receptor antagonista de IL-1 (IL-lra), receptor antagonista de TNF (sTNF-R) e interleucina 10 (IL-10), classificados como fatores anti-inflamatórios.17

Tem sido proposto que a resposta inflamatória anormal, incluindo-se a elevada expressão de citocinas pró-inflamatórias, moléculas solúveis de aderência e fatores quimioatrativos, podem ser responsáveis pela progressão do processo inflamatório.16 Nesse quadro, as principais citocinas que estão envolvidas no papel fisiopatológico da aterosclerose são o TNF-α e a IL-6. Por outro lado, a secreção de hormônio glicocorticoide pela suprarrenal em situações de estresse inibe o processo inflamatório e a produção de citocinas, por um mecanismo autolimitado de retrorregulação neuroendócrina e imunitária.18

Segundo Petersen & Pederse,19 o músculo esquelético tem sido identificado como órgão endócrino, capaz de estimular, sintetizar e liberar citocinas pelo processo de contração muscular que, por sua vez, influenciará diretamente no metabolismo energético, na atividade de outros órgãos e em tecidos secretores de citocinas, contribuindo, em grande parte, para o equilíbrio dos fatores pró e anti-inflamatórios, exercendo papel protetor e restaurador do organismo como um todo. Nesse sentido, o exercício físico por si consegue suprimir de outras maneiras a entrada de citocinas pró-inflamatórias no plasma. Por exemplo, em camundongos Kcnockout para o gene de IL-6, houve modesta diminuição dos níveis plasmáticos de TNF-α de repouso após exercício.16 Isso sugere que podem existir mecanismos de atenuação de pequenos níveis inflamatórios sistêmicos, um IL-6 dependente e outro IL-6 independente.

A elevação da expressão do TNF-α pode ser o principal causador de uma série de distúrbios metabólicos nos indivíduos, tais como, elevada taxa metabólica, diminuição do fluxo de sangue para tecidos periféricos e alteração no metabolismo das proteínas e dos lipídios.16 Além de seu conhecido efeito termogênico, concentrações elevadas dessa citocina podem estar relacionadas com elevação nas concentrações plasmáticas de insulina, com anormalidades no metabolismo dos hormônios esteroidais, hormônio do crescimento, bem como com disfunção do ventrículo esquerdo e intolerância ao exercício.20

Além dos benefícios cardiovasculares, induzidos tanto pelas adaptações na função do coração como bomba, como as adaptações periféricas, o exercício físico parece ter um efeito modular em condições patológicas que apresentam quadro inflamatório crônico anormal, notadamente, pela expressão elevada de citocinas pró-inflamatórias, moléculas de aderência solúveis e fatores quimioatratantes.20 Batista Jr.21 demonstrou em ratos Wistar com infarto crônico do miocárdio um aumento crônico no índice de quimiotaxia e na produção de TNF-α por macrófagos da cavidade peritoneal desses animais, mostrando uma ativação crônica dessas células. Por outro aspecto, o treinamento aeróbio moderado em esteira ergo-métrica, com duração de dez semanas, cinco vezes por semana, durante uma hora por dia, foi capaz de diminuir a expressão do TNF-α. Adamopoulus e colaboradores22 mostraram redução na concentração plasmática de marcadores inflamatórios periféricos (molécula solúvel de adesão celular-1, molécula solúvel de célula vascular-1, proteína quimioatra-tante para macrófagos-1) após doze semanas de treinamento aeróbio em cicloergômetro (70 a 80% de frequência cardíaca máxima - FCmax.), cinco vezes por semana, durante uma hora por dia, em pacientes com insuficiência cardíaca de moderada a grave (New York Heart Association, classe funcional II -III). Sendo assim, Rosa e Batista Jr.16 sugerem correlação entre a melhora na tolerância ao exercício e a atenuação do processo inflamatório, devido a uma possível regressão dos efeitos deletérios causados pela disfunção endotelial apresentada no quadro de insuficiência cardíaca. No entanto, uma correlação significativa não pode estabelecer uma relação de causa-efeito, e outros mecanismos têm sido propostos para explicar os efeitos benéficos mediados pelo treinamento físico na lesão aterosclerótica.

Células mononucleares de indivíduos submetidos a treinamento físico de intensidade moderada (cinco vezes por semana e trinta minutos por dia), têm a capacidade aumentada em 36% de produzir citocinas anti-inflamatórias e antiaterogênicas como interleucina 4 (IL-4), IL-10 e fator de crescimento transformante beta (TGF-P).23 Simultaneamente, os níveis séricos de proteína C reativa e citocinas pró-inflamatória, como o TNF-α e a IL-6, diminuem em comparação com os indivíduos sedentários.24,25 Isso pode ser parcialmente explicado pelo aumento de IL-6, que induz a síntese dos receptores IL-1ra e sTNF-R e, ainda, de outras citocinas anti-inflama-tórias como IL-10.16 A IL-4, a IL-10 e o TGF-P não só têm ação anti-inflamatória como também inibem a produção de citocinas pró-inflamatórias, como a interleucina 1P (IL-1P), IL-2 e TNF-α.25 Outra característica interessante é a levantada por Van der Vlist e Janssen26 que, por meio de uma revisão, encontraram estudos que relacionam aumento dos níveis de TNF-α com depleção da massa muscular magra. Esse fato sugere o exercício de força como anti-inflamatório indireto.

O exercício de alta intensidade – acima de 80% do VO2max – induz maior resposta às citocinas inflamatórias, quando comparado com exercício moderado, de 60% a 80% do VO2max. As fontes dessas citocinas são de células sanguíneas mononucleares periféricas e do músculo esquelético.27,28 A sequência da produção das citocinas pró e anti-inflamatórias parece ser dependente da produção inicial de TNF-α e IL-ip pelos leucócitos do sangue periférico e muscular. O TNF-α e a IL-1p estimulam a produção de IL-6 a partir do músculo e do fígado. A IL-6 é um potente estimulador da fase aguda do processo inflamatório, incluindo-se reagentes de proteína C reativa. O principal papel dessa citocina é regular a migração dos neutrófilos e monócitos para as áreas lesadas das células musculares e outros tecidos para iniciar o reparo.28-30 Para restringir a magnitude e a duração da resposta inflamatória desencadeada pelo exercício são produzidas citocinas anti-inflamatórias como IL-10, IL-4 e TGF-p.24,31

EXERCÍCIO FÍSICO E PRODUÇÃO DE ADI-PONECTINA

A adiponectina, recentemente descoberta, é uma proteína secretada pelo tecido adiposo branco. Ela ostenta propriedade de aumentar a sensibilidade da célula à insulina e de ser anti-inflamatória.32 As mulheres geralmente apresentam, em média, maior concentração de adiponectina em relação aos homens. Tem sido mostrado que a diminuição de sua concentração antecede o início de diabetes tipo 2, e altas concentrações dessa proteína previne o aparecimento de diabetes tipo 2.33 Lindsay e colaboradores34 verificaram que índios Pima tiveram menor concentração plasmática de adiponectina depois de terem desenvolvido diabetes tipo 2, e aqueles com altas concentrações foram protegidos contra o desenvolvimento desse tipo de diabetes. Estes e outros estudos sugerem que a adiponectina está associada com obesidade, diabetes tipo 2 e resistência à insulina.35

A administração de adiponectina diminui a resistência à insulina e ao diabetes tipo 2,36 e agentes sensibilizadores de insulina como as glitazonas (que são ligantes de PPAR gama) aumentam as concentrações de adiponectina em seres humanos.37 Esses estudos conduziram à sugestão de que existe estreita ligação entre obesidade, resistência à insulina, diabetes tipo 2 e adiponectina. Como o exercício melhora a sensibilidade insulínica e diminui o risco de obesidade e diabetes tipo 2, espera-se que o exercício aumente as concentrações plasmáticas de adiponectina. A avaliação da glicose plasmática de jejum, insulina e adiponectina antes e depois de seis meses de treinamento físico (quatro dias por semana, por cerca de 45 minutos numa intensidade de 65% a 80% do VO2máx), sem perda de massa corporal magra ou gorda, mostrou que a ação da insulina foi significativamente maior com o exercício. Todavia, o exercício não elevou as concentrações plasmática de adiponectina.38 Em contrapartida, em outro grupo de indivíduos avaliados antes e depois da perda de peso, houve aumento substancial da adiponectina, que foi acompanhado pelo aumento da ação da insulina.39 Isso sugere que adiponectina não é um fator que contribuiu para melhora da sensibilidade da insulina relacionada com o exercício. Apesar de isso ser inesperado, esse fator deve ser considerado à luz da interação entre adiponectina e citocinas derivadas do tecido adiposo.

Bruun e colaboradores40 descreveram estudos sobre as concentrações plasmáticas de adiponectina em homens obesos com índice de massa corporal de 38,7 ± 0,7 kg/m2 (média e desvio-padrão respectivamente): 1) aumentaram 51% após perda de peso; 2) foram maior, aproximadamente 53%, em homens magros do que em homens obesos; e 3) foram inversamente correlacionadas com medidas de adiposidade, sensibilidade à insulina, e níveis de IL-6. Estudos in vitro mostram que o TNF-α e a IL-6 diminuem os níveis de mRNA para a síntese de adiponectina. Pois, quando diminui os níveis de TNF-α e da IL-6, o de adiponectina e a sensibilidade insulínica aumentam. Isso razoavelmente sugere que o balanço entre adiponectina versus IL-6 e TNF-α determina, em última instância, ação periférica da insulina e sua sensibilidade. O exercício físico diminui os níveis de IL-6 e TNF-α e aumenta a sensibilidade à insulina, mas não altera as concentrações de adiponectina. Em outras palavras, o exercício aumenta a sensibilidade à insulina, pelo aumento da razão entre adiponectina e TNF-α e IL-6. Essa mudança no equilíbrio entre adiponectina versus TNF-α e IL-6, mais a favor do primeiro, sugere que o exercício é um anti-inflamatório natural, pois a adiponectina, indiretamente, tem ação anti-inflamatória.41 A natureza anti-inflamatória do exercício é apoiada pelo fato de o exercício reduzir marcadores inflamatórios, como a proteína C reativa plasmática, a amiloide-A sérica, a IL-6 e os níveis de moléculas-1 de adesão,42 e diminuir o risco de doença arterial coronariana.43

Manter a perda de peso induzida pela modificação da dieta e aumentar a atividade física não só reduz as concentrações séricas de IL-6, de proteína C reativa, e de IL-1, mas também aumenta os valores de adiponectina significativamente.44 Isso está relacionado com o fato de que indivíduos magros têm concentrações mais elevadas de adiponectina do que os obesos, sugerindo que perder peso associado ao aumento da atividade física propicia maior benefício em termos de redução de marcadores inflamatórios e aumento dos níveis de adiponectina. Além disso, a perda de peso, em combinação com atividade física, ameniza a disfunção endotelial pelo aumento da produção de óxido nítrico endotelial.45

EXERCÍCIO FÍSICO E A ELAÇÃO COM A ENZIMA MANGANÊS-SUPEROXIDODISMUTASE

É interessante notar que o estímulo inicial para o aumento da geração de citocinas anti-inflamatórias, de espécies reativas de oxigênio e da enzima man-ganês-superoxidodismutase (Mn-SOD) é reforçado pela produção de citocinas, como o TNF-α, a IL-1p, e a IL-6. O exercício causa liberação de citocinas pró-inflamatórias e essas, por sua vez, desencadeiam a ativação de Mn-SOD e a produção de citocinas anti-inflamatórias como a IL-10, de antagonista dos receptores da IL-ip e do fator de crescimento transformante alfa (TGF-a).28 O treinamento físico, também, tem sido relacionado com a ação da enzima Mn-SOD. A ação cardioprotetora do exercício físico é paralela à mudança da atividade dessa enzima. O papel protetor da Mn-SOD contra doença arterial coronariana é apoiado pela observação de que níveis de Mn-SOD extracelular circulantes são mais baixos em homens e em mulheres sedentárias, quando comparados com pessoas treinadas, e que esses teores são baixos independentemente da associação com história de doença arterial coronariana.46 Isso sugere que o efeito benéfico do exercício físico contra aterosclerose e doença arterial coronariana é resultante de sua capacidade de aumentar os níveis de Mn-SOD nos tecidos, agindo sobre o ânion superóxido e, assim, impedindo a ação tóxica do último. Nesse contexto, é interessante notar que a Mn-SOD tem a capacidade de aumentar a meia-vida do óxido nítrico, um potente vasodilatador e antiagregador plaquetário.31

Yamashita e colaboradores47 mostraram que o treinamento físico reduziu significativamente a magnitude do infarto do miocárdio em experimentos com animais. Entretanto, a administração de oligodeoxir-ribonucleotídeo para a Mn-SOD deixa abolida essa ação benéfica do exercício por neutralizar a ação da Mn-SOD. Além disso, a administração simultânea de anticorpos neutralizantes de TNF-α e IL-ip abole a ação cardioprotetora e a ativação de Mn-SOD. No entanto, a administração de TNF-α mostrou um padrão bifásico de cardioproteção e ativação de Mn-SOD como visto com o treinamento físico. Esses dados sugerem que o exercício físico induz a produção de radicais livres, incluindo-se ânion superó-xido, TNF-α e IL-ip que, contudo, aumenta a síntese de Mn-SOD, que desempenha um papel relevante na aquisição da cardioproteção bifásica contra doença arterial coronariana induzida pelo exercício.23,47 Ao lado disso, as citocinas pró-inflamatórias estimulam a produção de Mn-SOD em diversos tecidos, especialmente no miocárdio e, ainda, ativam a síntese de catalase no tecido arterial e óxido nítrico endotelial, eventos esses que impedem dano ao miocárdico e aterosclerose.48

TREINAMENTO FÍSICO E FATOR DE CRESCIMENTO TRANSFORMANTE BETA

O fator de crescimento transformante beta (TGF-p) tem ação anti-inflamatória e proliferativa (fibrose, espessamentos e neoplasias), papel estimulante sobre a célula mesotelial e apresenta meia-vida curta, cerca de cinco minutos,49 além da capacidade de desativar leucócitos e macrófagos, interrompendo, assim, determinadas correntes inflamatórias.49,50

A ação protetora do TGF-p pode ser atribuída à sua ação anti-inflamatória e anti-TNF (antifator de necrose tumoral), pois bloqueia o aumento dos níveis circulantes de TNF no plasma,51-54 além de ter capacidade de desativar leucócitos e macrófagos, inibindo a produção de TNF-α e IL-6. Isso sugere que a capacidade do exercício em reduzir o risco cardiovascular e dano cardíaco é devida à sua capacidade de aumentar o TGF-p e outras citocinas anti-inflamatórias e supressoras dos níveis de TNF-α em vários tecidos, inclusive no miocárdio e nas células endoteliais.31

Tem-se encontrado que sessões agudas de exercício físico aumentam os níveis séricos de TGF-p em seres humanos,55 sendo esse aumento resultante do tempo de meia vida do fator beta de crescimento.49 Da mesma forma, Hering e colaboradores56 relataram mudanças nas concentrações de TGF-p no plasma durante quatro semanas de treinamento físico. Foi observado aumento significativo após duas semanas de treino, seguido de declínio a níveis basais após a terceira e quarta semana. No entanto, a origem do aumento de TGF-P no plasma após a carga mecânica permanece obscura. Czarkowska-Paczek e colaboradores57 sugerem que, durante o exercício físico, o tecido muscular esquelético é influenciado pela contração muscular em aumentar os níveis de TGF-P sanguíneo. Segundo esse autor, esse fato sugere que o músculo esquelético seja um órgão imunogênico e com isso desencadeador de produção de citocinas, em que se incluem IL-6, IL-8, IL-4, IL-13 e IL-15, exercendo seus efeitos em determinados locais, principalmente na formação da placa aterosclerótica. Isso levanta a questão de o exercício físico influenciar a produção de TGF-P pela contração muscular, que indiretamente irá participar da expressão de citocinas pró e anti-inflamatórias.

A capacidade do exercício em aumentar os níveis de TGF-P nos tecidos é notável, pois a TGF-P tem ação desejável na preservação da função miocárdica e prevenção de doença arterial coronariana. Em estudos com animais, que tiveram oclusão da coronária antes ou imediatamente depois do experimento, o TGF-P diminuiu a quantidade do ânion superóxido na circulação sanguínea, mantendo e ou restaurando o relaxamento coronariano endotelial dependente, e impedindo a disfunção no endotélio.51

O TGF-P tem a propriedade de desativar espécies reativas de oxigênio e inibir a produção de TNF. Isso sugere que ele tenha potente ação anti-inflamatória. Com isso, tendo em vista o exercício aumentar os níveis de TGF-P e, consequentemente, suprimir a produção de TNF-α, fica razoavelmente aceitável supor que o exercício é de natureza anti-inflamatória, com ação mediada pela sua capacidade de influenciar a síntese de citocinas.

PRESCRIÇÃO DE EXERCÍCIO NA ATEROSCLEROSE

A atividade física regular constitui medida auxiliar para o controle das dislipidemias e tratamento da doença arterial coronariana. A prática de exercícios físicos aeróbios promove redução dos níveis plasmáticos de triglicerídeos, aumento dos níveis de lipoproteínas de alta densidade (HDL), porém sem alterações significativas sobre as concentrações de LDL. O nível elevado de HDL atua, positivamente, sobre a os níveis de LDL, ao diminuir a quantidade desta no plasma e provocar diminuição na formação de placas ateroscleróticas, bem como ajudar a estabilizar as existentes.58

A Associação Americana do Coração estabelece então que, a partir dos dois anos de idade, o incentivo à adoção de estilo de vida ativo deve ser iniciado e mantido por toda a adolescência e a vida adulta. Como orientação geral, as crianças saudáveis devem ser encorajadas a praticar atividade física, de forma prazerosa, no lazer ou sob a forma de exercícios físicos programados ou atividades esportivas com, no mínimo, trinta minutos por dia, três a quatro vezes por semana, para adquirir aptidão.58,59

Nas atividades aeróbias, recomenda-se como intensidade a zona-alvo situada em 60% a 80% da frequência cardíaca máxima, estimada em teste ergométrico. Na vigência de medicamentos que modifiquem essa frequência, como os betabloquea-dores, a zona-alvo permanecerá em 60% até 80% da referida frequência, obtida no teste em vigência do tratamento.60 Quando não for disponível a avaliação ergoespirométrica, a zona-alvo deverá ser definida pela frequência cardíaca situada entre o limiar anaeróbio (limiar 1) e o ponto de compensação respiratória (limiar 2).

Caso não seja possível estimar a frequência cardíaca máxima em teste ergométrico convencional ou os limiares 1 e 2 na ergoespirometria, as atividades devem ser controladas pela escala subjetiva de esforço, devendo ser caracterizadas como leves ou moderadas. O componente aeróbio das sessões de condicionamento físico deve ser acompanhado por atividades de aquecimento, alongamento e desaquecimento (volta à calma). Exercícios de resistência muscular localizada podem ser utilizados, com sobrecargas de até 50% da força de contração voluntária máxima, porém como complemento ao treinamento aeróbio.

Como o sedentarismo é um substancial fator de risco de aterosclerose, o exercício físico regular é de grande relevância na prevenção e no controle das doenças arteriais coronarianas, que influencia quase todos os seus fatores de risco, como a obesidade, as dislipidemias, o diabetes melito e a hipertensão arterial.61 Os benefícios associados ao estilo de vida ativo incluem o controle do peso corporal, a menor pressão arterial e a predisposição para manutenção da atividade física na idade adulta, fatores relacionados com o aumento da expectativa de vida e menor risco de desenvolvimento da doença arterial coronariana.

Como se sabe, o processo aterosclerótico antecede as manifestações clínicas das doenças arteriais coronarianas por anos, até mesmo por décadas, e a prática regular de atividade física diminui a incidência de morbidade e mortalidade de doenças arteriais coronarianas. Parece então ser prudente minimizar ou reduzir os fatores de risco de doenças cardiovasculares conhecidos no adulto. Além disso, a atividade física parece ser um fator protetor digno de nota na prevenção e no controle das doenças arteriais coronarianas por influenciar quase todos os seus fatores de risco.58

Indivíduos com disfunção ventricular, em recuperação de eventos cardiovasculares ou de cirurgias, ou mesmo aqueles que apresentem sinais e sintomas com baixas ou moderadas cargas de esforço, devem ingressar em programas de reabilitação cardiovascular supervisionado, de preferência com uma equipe multidisciplinar. Para isso, deve ocorrer uma avaliação clínica, além de teste ergométrico ou teste cardiorrespiratório em esforço (ergo-espirometria) para determinação da capacidade física individual e da intensidade de treinamento a ser preconizada. O programa de treinamento físico para a prevenção ou para a reabilitação deve incluir exercícios aeróbios, tais como, caminhadas, corridas leves, ciclismo, natação e, se possível, aliá-los a um treinamento resistido (com carga) com até 50% da carga máxima para evitar as possíveis perdas de massa magra. Na tabela, estão apresentados alguns estudos dos últimos quinze anos referentes ao efeito do exercício na aterosclerose.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

É evidente, com base na discussão anterior, que os benefícios das ações do exercício físico podem estar relacionados à sua capacidade de reprimir a produção dos marcadores inflamatórios IL-6, TNF-a, proteína C reativa, e moléculas-1 de aderência intracelular e de aumentar a ação anti-inflamatória pela elevação de TGF-p, IL-4, IL-10 e adiponectina. Além disso, o exercício regular estimula a síntese de óxido nítrico endotelial e prostaciclina desde as células do endotélio vascular e aumenta a produção da enzima Mn-SOD. Contudo, o exercício de alta intensidade induz a produção de radicais livres que podem causar dano tecidual. Isso é mais frequente em corredores de longa distância e em indivíduos que correm em distâncias curtas ou longas, mas não estão acostumados com esse tipo de atividade física. No entanto, exercício regular e de intensidade moderada é altamente benéfico, porque induz significativamente a perda de peso em indivíduos obesos e protege contra o desenvolvimento de hipertensão, diabetes tipo 2 e doença arterial coronariana. Indivíduos com diabetes tipo 2 que fazem exercícios físicos regularmente tiveram diminuição na taxa de mortalidade por doenças cardiovasculares.43 Mesmo em mulheres acima de 75 anos de idade, em comparação com mulheres sedentárias, o aumento da atividade física mostrou menor mortalidade por todas as causas,65 o que comprova as ações benéficas do exercício. Em relação à natureza anti-inflamatória do exercício, sua ação benéfica é vista não apenas em casos de obesidade, diabetes melito, hipertensão, doença arterial coronariana, resistência à insulina e dislipidemias, mas também na doença de Alzheimer e em outras condições, nas quais a inflamação desempenha papel significativo.

O exercício regular garante adequada expressão de antioxidantes endógenos, como catalase, Mn-SOD, anti-inflamatórios, de citocinas IL-10, IL-4 e de TGF-p em vários tecidos para evitar a aterosclerose e proteger o indivíduo contra as doenças cardiovasculares. Nesse contexto, a capacidade do exercício em suprimir a produção de reagente de proteína C reativa na fase aguda é interessante porque ele demonstra ser um marcador subclínico da inflamação, que é elevada em indivíduos com obesidade, hipertensão, diabetes melito tipo 2, doença assintomática do miocárdio, aterosclerose e resistência à insulina.8

O exercício regular reduz a circulação de concentrações de proteína C reativa,66 IL-6 e TNF-α e possivelmente do fator inibidor da migração de macrófagos, outro fator pró-citocina inflamatória, e aumenta as de Mn-SOD, IL-4, IL-10 e TGF-p. Portanto, mostra ação anti-inflamatória. A capacidade do exercício de aumentar o tônus parassimpático e a variabilidade da frequência cardíaca e de aumentar os níveis de acetilcolina no cérebro podem ser também um meio próprio de benefício adicional.67 Por exemplo, um aumento significativo de acetilcolina atenua a liberação de citocinas pró-inflamatórias.68

De maneira geral, o exercício aeróbico atua tanto na prevenção, quanto no tratamento da aterosclerose. Em relação à intensidade do esforço, ainda não há consenso sobre qual intensidade leva a melhores resultados no processo aterosclerótico. Essa falta de consenso pode existir pela falta de padronização da intensidade do esforço, classificando-se o esforço por variados fatores, como pelo percentual do VO2max; pela frequência cardíaca máxima; pela frequência cardíaca de reserva; ou pela percepção subjetiva de esforço (escala de Borg).

Apesar de diferentes metodologias, algumas evidências parecem estar claras. De maneira aguda, o exercício físico de alta intensidade leva a aumento do risco coronariano primário, aumenta o estresse oxidativo, diminui a função vasodilatadora do organismo, aumenta a inflamação e a agregação plaquetária. É, portanto, contraindicado em pessoas previamente acometidas de aterosclerose. Cronicamente, alguns estudos demonstram melhora e, outros, piora desses fatores, sendo necessários mais estudos, tanto em seres humanos quanto em diferentes modelos animais disponíveis, para melhor elucidar o papel da intensidade do treinamento aeróbico na aterosclerose.

CONFLITOS DE INTERESSES

Todos os autores declararam não haver nenhum potencial conflito de interesses referente a este artigo.

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Recebido em 2 de Março de 2011.
Aceito em 3 de Junho de 2011.

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