A etapa do ciclo celular que é interrompida pela ação do paclitaxel é

Paclitaxel ( PTX ), vendido sob a marca Taxol, entre outros, é um medicamento quimioterápico usado para tratar vários tipos de câncer . [3] Isso inclui câncer de ovário , câncer de esôfago, câncer de mama , câncer de pulmão , sarcoma de Kaposi , câncer cervical e câncer de pâncreas . [3] É administrado por injeção na veia . [3] Há também uma formulação ligada à albumina . [3]

Os efeitos colaterais comuns incluem perda de cabelo , supressão da medula óssea , dormência , reações alérgicas , dores musculares e diarreia . [3] Outros efeitos colaterais graves incluem problemas cardíacos, aumento do risco de infecção e inflamação pulmonar . [3] Existem preocupações de que o uso durante a gravidez pode causar defeitos de nascença . [4] [3] O paclitaxel faz parte da família dos medicamentos taxanos . [5] Ele age interferindo na função normal dos microtúbulos durante a divisão celular . [3]

O paclitaxel foi isolado pela primeira vez em 1971 do teixo do Pacífico e aprovado para uso médico em 1993. [6] [7] Ele está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde . [8] Ele foi feito de precursores e, mais recentemente, por meio de cultura de células . [7]

O paclitaxel é aprovado no Reino Unido para câncer de ovário, mama, pulmão, bexiga , próstata , melanoma , esofágico e outros tipos de câncer de tumor sólido, bem como sarcoma de Kaposi . [9]

É recomendado na orientação do National Institute for Health and Care Excellence (NICE) de junho de 2001 que deve ser usado para câncer de pulmão de células não pequenas em pacientes inadequadas para o tratamento curativo e no tratamento de primeira e segunda linha do ovário Câncer. Em setembro de 2001, o NICE recomendou que o paclitaxel deveria estar disponível para o tratamento do câncer de mama avançado após a falha da quimioterapia antracíclica , mas seu uso de primeira linha deveria ser limitado a ensaios clínicos. Em setembro de 2006, o paclitaxel recomendado pela NICE não deve ser usado no tratamento adjuvante do câncer de mama com nódulo positivo inicial. [10] Em 2018, foi aprovado nos Estados Unidos para o tratamento de cânceres de mama, pâncreas, ovário, sarcoma de Kaposi e de células não pequenas de pulmão. [11] [12]

Compostos semelhantes

O paclitaxel ligado à albumina (nome comercial Abraxane , também denominado nab-paclitaxel) é uma formulação alternativa em que o paclitaxel é ligado às nanopartículas de albumina . Grande parte da toxicidade clínica do paclitaxel está associada ao solvente Cremophor EL no qual é dissolvido para administração. [13]

A Abraxis BioScience desenvolveu o Abraxane, no qual o paclitaxel é ligado à albumina como um agente de entrega alternativo ao método de entrega de solvente frequentemente tóxico. Isso foi aprovado pelo FDA em janeiro de 2005 para o tratamento do câncer de mama após falha da quimioterapia combinada para doença metastática ou recidiva dentro de seis meses da quimioterapia adjuvante. [14] Desde então, ele foi aprovado para câncer de pulmão de células não pequenas localmente avançado ou metastático e também para adenocarcinoma metastático do pâncreas . [15]

As abordagens sintéticas para a produção de paclitaxel levaram ao desenvolvimento do docetaxel . O docetaxel tem um conjunto de utilizações clínicas semelhante ao paclitaxel e é comercializado sob a marca Taxotere.

Taxanos , incluindo paclitaxel, 10-desacetilbacatina III , bacatina III , paclitaxel C e 7-epipaclitaxel, foram encontrados nas folhas e cascas de avelã . [16] A descoberta desses compostos em conchas, que são considerados materiais descartados e produzidos em massa por muitas indústrias alimentícias, é de interesse para a disponibilidade futura de paclitaxel.

Restenose

Paclitaxel é usado como um agente antiproliferativo para a prevenção de reestenose (estreitamento recorrente) de stents coronários e periféricos ; Distribuído localmente na parede da artéria , um revestimento de paclitaxel limita o crescimento da neointima (tecido cicatricial) dentro dos stents. [17] Os stents farmacológicos de paclitaxel para colocação de artéria coronária são vendidos sob o nome comercial Taxus pela Boston Scientific nos Estados Unidos. Também estão disponíveis stents farmacológicos de paclitaxel para colocação da artéria femoropoplítea.

Os efeitos colaterais comuns incluem náuseas e vômitos, perda de apetite , alteração no paladar , cabelo ralo ou quebradiço, dor nas articulações dos braços ou pernas com duração de dois a três dias, alterações na cor das unhas e formigamento nas mãos ou dedos dos pés. [ carece de fontes? ] Efeitos colaterais mais sérios, como hematomas ou sangramento incomum, dor, vermelhidão ou inchaço no local da injeção, síndrome mão-pé , mudança nos hábitos intestinais normais por mais de dois dias, febre, calafrios, tosse, dor de garganta , dificuldade em engolir , tontura, falta de ar , exaustão severa, erupção cutânea , rubor facial , infertilidade feminina por lesão ovariana e dor no peito também podem ocorrer. [ carece de fontes? ] Neuropatia também pode ocorrer. [3]

A dexametasona é administrada antes da infusão de paclitaxel para mitigar alguns dos efeitos colaterais. [ citação necessária ]

Vários desses efeitos colaterais estão associados ao excipiente usado, Cremophor EL, um óleo de rícino polioxietilado , e alergias à ciclosporina , teniposídeo e outros medicamentos contendo óleo de rícino polioxietilado podem aumentar o risco de reações adversas ao paclitaxel. [18]

O paclitaxel é uma das várias drogas do citoesqueleto que têm como alvo a tubulina . As células tratadas com paclitaxel têm defeitos na montagem do fuso mitótico , segregação cromossômica e divisão celular . Ao contrário de outras drogas que visam a tubulina, como a colchicina , que inibem a montagem dos microtúbulos , o paclitaxel estabiliza o polímero do microtúbulo e o protege da desmontagem. Os cromossomos são, portanto, incapazes de atingir uma configuração de fuso metafásica . Isso bloqueia a progressão da mitose e a ativação prolongada do checkpoint mitótico desencadeia a apoptose ou reversão para a fase G0 do ciclo celular sem divisão celular. [19] [20]

A capacidade do paclitaxel de inibir a função do fuso é geralmente atribuída à supressão da dinâmica dos microtúbulos, [21] mas outros estudos demonstraram que a supressão da dinâmica ocorre em concentrações mais baixas do que as necessárias para bloquear a mitose. Nas concentrações terapêuticas mais elevadas, o paclitaxel parece suprimir o descolamento dos microtúbulos dos centrossomas , um processo normalmente ativado durante a mitose. [22] O paclitaxel se liga às subunidades beta-tubulina dos microtúbulos. [23]

A nomenclatura do paclitaxel está estruturada em um esqueleto tetracíclico de 17 átomos. Há um total de 11 estereocentros. O estereoisômero ativo é (-) - paclitaxel (mostrado aqui).

A casca de teixo do Pacífico não perturbada contém paclitaxel e produtos químicos relacionados.

A casca é descascada e processada para fornecer paclitaxel.

De 1967 a 1993, quase todo o paclitaxel produzido foi derivado da casca do teixo do Pacífico, Taxus brevifolia , cuja colheita mata a árvore no processo. [24] Os processos usados ​​eram descendentes do método de isolamento original de Monroe Wall e Mansukh Wani ; em 1987, o Instituto Nacional do Câncer dos EUA (NCI) contratou a Hauser Chemical Research de Boulder, Colorado , para lidar com a casca na escala necessária para os testes de fase II e III. [ carece de fontes? ] Embora o tamanho da população selvagem do teixo do Pacífico e a magnitude da eventual demanda por paclitaxel fossem incertos, estava claro que uma fonte alternativa e sustentável do produto natural seria necessária. Tentativas iniciais de ampliar seu abastecimento usaram agulhas da árvore, ou material de outras espécies de Taxus relacionadas , incluindo aquelas cultivadas, [ carece de fontes? ], Mas essas tentativas foram desafiadas pelos rendimentos relativamente baixos e frequentemente altamente variáveis ​​obtidos. No início da década de 1990, coincidente com o aumento da sensibilidade à ecologia das florestas do noroeste do Pacífico , o paclitaxel foi extraído com sucesso em uma escala clinicamente útil dessas fontes.

Semissíntese

Ao mesmo tempo, químicos sintéticos nos Estados Unidos e na França se interessaram pelo paclitaxel, desde o final dos anos 1970. [ carece de fontes? ] Como observado, em 1992, esforços extensivos estavam em andamento para realizar a síntese total do paclitaxel, esforços motivados pelo desejo de gerar uma nova compreensão química em vez de atingir a produção comercial prática. Em contraste, o grupo francês de Pierre Potier no Centre national de la recherche scientifique (CNRS) abordou a questão do rendimento geral do processo, mostrando que era viável isolar quantidades relativamente grandes do composto 10-desacetilbacatina do teixo europeu, Taxus baccata , que cresceu no campus do CNRS e cujas agulhas estavam disponíveis em grande quantidade. [ carece de fontes? ] Em virtude de sua estrutura, a 10-desacetilbacatina foi vista como um material de partida viável para uma semissíntese curta para produzir paclitaxel. Em 1988, Poitier e colaboradores publicaram uma rota semissintética das agulhas do teixo europeu ao paclitaxel.

A visão do NCI, entretanto, era que mesmo essa rota não era prática. [ carece de fontes? ] O grupo de Robert A. Holton também perseguiu uma rota de produção semi-sintética prática ; no final de 1989, o grupo de Holton desenvolveu uma rota semissintética para o paclitaxel com o dobro do rendimento do processo Potier. [ carece de fontes? ] Florida State University , onde Holton trabalhou, assinou um acordo com a Bristol-Myers Squibb (BMS) para licenciar sua semissíntese e patentes futuras. [ carece de fontes? ] Em 1992, Holton patenteou um processo aprimorado com um rendimento de 80%, e a BMS levou o processo internamente e começou a fabricar paclitaxel na Irlanda a partir de 10-desacetilbacatina isolada das agulhas do teixo europeu. [ carece de fontes? ] No início de 1993, a BMS anunciou que deixaria de depender da casca de teixo do Pacífico no final de 1995, encerrando efetivamente a controvérsia ecológica sobre seu uso. [ carece de fontes? ] Este anúncio também fez jus ao seu compromisso de desenvolver uma rota de fornecimento alternativa, feita ao NCI em seu acordo de pesquisa e desenvolvimento cooperativo (CRADA) pedido de 1989.

Em 2013, a BMS estava usando o método semissintético, utilizando agulhas do teixo europeu para produzir paclitaxel. [27] Outra empresa que trabalhou com BMS até 2012, [28] Phyton Biotech, Inc., usa tecnologia de fermentação de células vegetais (PCF). [29] Ao cultivar uma linha de células Taxus específica em tanques de fermentação, eles não precisam mais do fornecimento contínuo de material de plantações reais de teixo. [30] O paclitaxel é então capturado diretamente do caldo de suspensão por uma resina que permite a concentração em um pó altamente enriquecido contendo cerca de 40% de paclitaxel. O composto é então purificado por uma etapa cromatográfica seguida por cristalização . [31] Comparado ao método de semissíntese, o PCF elimina a necessidade de muitos produtos químicos perigosos e economiza uma quantidade considerável de energia. [32]

Em 1993, o paclitaxel foi descoberto como um produto natural em um fungo endofítico recém-descrito que vive no teixo. [33] Desde então, tem sido relatado um número de outros fungos endófitos, incluindo Nodulisporium sylviforme , [ citação necessário ] Alternaria táxi , Cladosporium cladosporioides MD2, Metarhizium anisopliae , Aspergillus candidus MD3, rouxianus Mucor , Chaetomella raphigera , Phyllosticta tabernaemontanae , Phomopsis , Pestalotiopsis pauciseta , Phyllosticta citricarpa , Podocarpus sp., Fusarium solani , Pestalotiopsis terminaliae , Pestalotiopsis breviseta , Botryodiplodia theobromae , Gliocladium sp., Alternaria alternata var. monosporus , Cladosporium cladosporioides , Nigrospora sp., Pestalotiopsis versicolor e Taxomyces andreanae . No entanto, tem havido evidências contraditórias para sua produção por endófitos, com outros estudos descobrindo que a produção independente é improvável. [34] [35]

Biossíntese

O taxol é um diterpeno tetracíclico , e a biossíntese de diterpenos começa com uma molécula de FPP sendo alongada pela adição de uma molécula de IPP para formar difosfato de geranilgeranil ( GGPP ). [36] A biossíntese de Taxol contém dezenove etapas. [37] Essas 19 etapas podem ser consideradas em várias etapas, sendo a primeira etapa a formação do esqueleto do taxano, que então passa por uma série de oxigenações. Após as oxigenações, duas acetilações e uma benzoilação ocorrem no intermediário. Acredita-se que a oxigenação do núcleo do taxano ocorre em C5 e C10, C2 e C9, C13 seguido por C7 e uma hidroxilação C1 posteriormente na via. Mais tarde na via, uma oxidação em C9 forma um grupo funcional cetona e um oxetano, formando o intermediário bacatina III. As etapas finais da via incluem a formação de uma cadeia lateral C13 que é ligada à bacatina III. [38] A biossíntese de Taxol é ilustrada com mais detalhes na figura, com as etapas 1-7 ocorrendo todas na enzima taxadieno sintase (TS na figura). A biossíntese de taxol começa com E, E, E-GGPP perdendo pirofosfato por meio de um mecanismo SN1 (etapa 1 na figura). A ligação dupla ataca o cátion via adição eletrofílica, produzindo um cátion terciário e criando o primeiro fechamento do anel (etapa 2). Outro ataque eletrofílico ocorre, ciclizando ainda mais a estrutura, criando o primeiro anel de 6 membros e criando outro cátion terciário (etapa 3). Uma transferência de próton intramolecular ocorre, atacando o cátion verticilil (etapa 4) e criando uma ligação dupla, produzindo um cátion terciário. Uma ciclização eletrofílica ocorre na etapa 5 e uma transferência de prótons intramolecular ataca o cátion taxenil (etapa 6). Isso forma o intermediário da estrutura do anel fundido conhecido como taxadieno. O taxadieno então sofre uma série de 10 oxidações via NADPH , formando o taxadieno-5α-acetoxi-10β-ol intermediário (várias etapas mais adiante na figura). Uma série de hidroxilações e esterificações ocorrem, formando o intermediário 10-desacetil-bacatina III, que sofre uma série adicional de esterificações e uma hidroxilação da cadeia lateral. [36] Isso finalmente produz o taxol do produto.

Síntese total

Paclitaxel, com anéis etiquetados e esquema de numeração aceito mostrado.

Em 1992, pelo menos trinta equipes de pesquisa acadêmica em todo o mundo estavam trabalhando para alcançar uma síntese total deste produto natural , com a síntese procedendo de produtos naturais simples e outros materiais iniciais prontamente disponíveis. [39] Este esforço de síntese total foi motivado principalmente pelo desejo de gerar uma nova compreensão química, ao invés de uma expectativa da produção comercial prática de paclitaxel. Os primeiros laboratórios a completar a síntese total a partir de materiais de partida muito menos complexos foram os grupos de pesquisa de Robert A. Holton , que teve o primeiro artigo a ser aceito para publicação , e de KC Nicolaou, que teve o primeiro artigo a ser publicado (por por semana, em 7 de fevereiro de 1994). Embora a submissão de Holton precedeu o Nicolaou por um mês (21 de dezembro de 1993 versus 24 de janeiro de 1994), [40] a quase coincidência das publicações decorrentes de cada um desses esforços massivos de vários anos - 11-18 autores aparecendo em cada um dos publicações - levou o final da corrida a ser denominado um "empate" [41] ou um "final de foto", [39] embora cada grupo tenha argumentado que sua estratégia e táticas sintéticas eram superiores. [41]

Em 2006, cinco grupos de pesquisa adicionais relataram sínteses totais bem-sucedidas de paclitaxel: Wender et al. em 1997, e Kuwajima et al. e Mukaiyama et al. em 1998 com outras sínteses lineares e Danishefsky et al. em 1996 e Takahashi et al. em 2006 com outras sínteses convergentes . [ precisa de atualização ] A partir dessa data, todas as estratégias tinham como objetivo preparar um núcleo do tipo 10-desacetilbacatina contendo o sistema de anéis ABCD, seguido geralmente pela adição de último estágio da "cauda" ao grupo 13- hidroxila . [39]

Embora o "clima político em torno de [paclitaxel] e [teixo do Pacífico] no início de 1990 ... ajudou a reforçar [a] ligação entre a síntese total e o problema de abastecimento [paclitaxel]" e embora as atividades de síntese total fossem um requisito para explorar as relações estrutura-atividade do paclitaxel via geração de análogos para teste, os esforços de síntese total nunca foram vistos "como uma rota comercial séria" para fornecer quantidades significativas do produto natural para testes médicos ou uso terapêutico.

A descoberta do paclitaxel começou em 1962 como resultado de um programa de triagem financiado pelo NCI. [7] Alguns anos depois, foi isolado da casca do teixo do Pacífico, Taxus brevifolia , daí seu nome "taxol". [7]

A descoberta foi feita por Monroe E. Wall e Mansukh C. Wani no Research Triangle Institute , Research Triangle Park , Carolina do Norte, em 1971. [43] Esses cientistas isolaram o produto natural da casca do teixo do Pacífico, determinaram sua estrutura e nomeou-o "taxol", e organizou seu primeiro teste biológico. [ Carece de fontes? ] O composto foi então desenvolvido comercialmente pela BMS, que tinha o nome genérico atribuído como "paclitaxel". [ citação necessária ]

Programa de triagem de plantas

Em 1955, o NCI nos Estados Unidos criou o Cancer Chemotherapy National Service Center (CCNSC) para atuar como um centro de triagem público para a atividade anticâncer em compostos submetidos por instituições e empresas externas. Embora a maioria dos compostos selecionados fosse de origem sintética, um químico, Jonathan Hartwell, que trabalhou lá desde 1958 em diante, tinha experiência com compostos derivados de produtos naturais e começou uma operação de seleção de plantas. Após alguns anos de acordos informais, em julho de 1960, o NCI encomendou aos botânicos do Departamento de Agricultura dos Estados Unidos (USDA) a coleta de amostras de cerca de 1.000 espécies de plantas por ano. Em 21 de agosto de 1962, um desses botânicos, Arthur S. Barclay, coletou casca de um único teixo do Pacífico em uma floresta ao norte da cidade de Packwood, Washington , como parte de uma viagem de quatro meses para coletar material de mais de 200 espécies diferentes. O material foi então processado por vários subcontratados especializados do CCNSC, e uma das amostras da árvore foi considerada citotóxica em um ensaio celular em 22 de maio de 1964.

Consequentemente, no final de 1964 ou início de 1965, o laboratório de fracionamento e isolamento dirigido por Monroe E. Wall em Research Triangle Park, Carolina do Norte, começou a trabalhar em amostras frescas de Taxus , isolando o ingrediente ativo em setembro de 1966 e anunciando suas descobertas em abril de 1967 Reunião da American Chemical Society em Miami Beach . [48] Eles nomearam o composto puro de taxol em junho de 1967. Wall e seu colega Wani publicaram seus resultados, incluindo a estrutura química, em 1971. [49]

O NCI continuou a encomendar trabalho para recolher mais casca de Taxus e para isolar quantidades crescentes de taxol. Em 1969, 28 kg (62 lb) de extrato bruto foram isolados de quase 1.200 kg (2.600 lb) de casca, embora isso tenha rendido apenas 10 g (0,35 oz) de material puro, mas por vários anos, não foi feito uso do composto pelo NCI. Em 1975, mostrou-se ativo em outro sistema in vitro ; dois anos depois, um novo chefe de departamento revisou os dados e finalmente recomendou que o taxol fosse movido para a próxima fase do processo de descoberta. Isso exigiu quantidades crescentes de taxol purificado, até 600 g (21 oz), e em 1977 foi feito um novo pedido de 7.000 lb (3.200 kg) de casca.

Em 1978, dois pesquisadores do NCI publicaram um relatório mostrando que o taxol era moderadamente eficaz em ratos leucêmicos. [52] Em novembro de 1978, o taxol demonstrou ser eficaz em estudos de xenoenxertos . Enquanto isso, o taxol começou a ser bem conhecido na biologia celular, bem como na comunidade do câncer, com uma publicação no início de 1979 por Susan B. Horwitz , uma farmacologista molecular do Albert Einstein College of Medicine , mostrando que o taxol tinha uma doença anterior mecanismo de ação desconhecido envolvendo a estabilização dos microtúbulos. Junto com os problemas de formulação, esse aumento do interesse dos pesquisadores significava que, em 1980, o NCI previa a necessidade de coletar 20.000 lb (9.100 kg) de casca. [54] Os estudos de toxicologia animal foram concluídos em junho de 1982 e, em novembro, o NCI solicitou o IND necessário para iniciar os ensaios clínicos em humanos. [54]

Ensaios clínicos iniciais, fornecimento e transferência para BMS

Os ensaios clínicos de Fase I começaram em abril de 1984 e a decisão de iniciar os ensaios de Fase II foi tomada um ano depois. Esses testes maiores precisavam de mais casca e foi encomendada a coleta de mais 12.000 libras, o que permitiu que alguns testes de fase II começassem no final de 1986. Mas então foi reconhecido que a demanda por taxol poderia ser substancial e que mais mais de 60.000 libras de casca podem ser necessários, no mínimo. Esta quantidade sem precedentes trouxe preocupações ecológicas sobre o impacto nas populações de teixo pela primeira vez, como políticos locais e silvicultores expressaram desconforto com o programa. [56]

O primeiro relatório público de um ensaio clínico de fase II em maio de 1988 mostrou efeitos promissores no melanoma e no câncer de ovário refratário. [57] Neste ponto, Gordon Cragg do NCI's Natural Product Branch calculou que a síntese de taxol suficiente para tratar todos os casos de câncer de ovário e melanoma nos Estados Unidos exigiria a destruição de 360.000 árvores anualmente. Pela primeira vez, considerou-se seriamente o problema do abastecimento. [56] Devido à prática e, em particular, à escala financeira do programa necessário, o NCI decidiu buscar associação com uma empresa farmacêutica e, em agosto de 1989, publicou um Acordo Cooperativo de Pesquisa e Desenvolvimento (CRADA) oferecendo seus atuais estoque e suprimento de estoques de casca de árvore atuais e acesso proprietário aos dados coletados até agora, para uma empresa disposta a se comprometer a fornecer os fundos para coletar mais matéria-prima, isolar o taxol e financiar uma grande proporção de testes clínicos. Nas palavras de Goodman e Welsh, autores de um livro acadêmico substancial sobre taxol, "O NCI estava pensando, não em colaboração, ... mas em uma transferência de taxol (e seus problemas)". [56]

Embora a oferta tenha sido amplamente divulgada, apenas quatro empresas responderam ao CRADA, incluindo a firma americana Bristol-Myers Squibb (BMS), que foi selecionada como sócia em dezembro de 1989. A escolha da BMS posteriormente tornou-se polêmica e foi objeto de exame do Congresso audiências em 1991 e 1992. Embora pareça claro que o NCI não tinha escolha a não ser procurar um parceiro comercial, também houve controvérsia sobre os termos do negócio, o que acabou levando a um relatório do General Accounting Office em 2003, que concluiu o NIH não conseguiu garantir a boa relação custo-benefício. [58] Em CRADAs relacionados com o USDA e o Departamento do Interior , a Bristol-Myers Squibb recebeu a primeira recusa exclusiva em todos os suprimentos federais de Taxus brevifolia . Este contrato de exclusividade levou a algumas críticas por dar à BMS um " monopólio do câncer ". [59] Dezoito meses após o CRADA, a BMS entrou com um novo pedido de medicamento (NDA), que recebeu a aprovação do FDA no final de 1992. [56] Embora não houvesse nenhuma patente sobre o composto, as disposições do Waxman-Hatch Act deu à Bristol-Myers Squibb direitos exclusivos de marketing de cinco anos.

Em 1990, a BMS registrou como marca comercial o nome taxol como Taxol (R) . Isso foi aprovado de forma controversa em 1992. Ao mesmo tempo, o paclitaxel substituiu o taxol como o nome genérico ( DCI ) do composto. Críticos, incluindo a revista Nature , argumentaram que o nome taxol já era usado há mais de duas décadas e em mais de 600 artigos científicos e sugeriam que a marca não deveria ter sido concedida e a BMS deveria renunciar a seus direitos sobre ela. [60] A BMS argumentou que a mudança do nome causaria confusão entre os oncologistas e possivelmente colocaria em risco a saúde dos pacientes. A BMS continuou a defender seus direitos ao nome nos tribunais. BMS também foi criticada por deturpação por Goodman e Walsh, que citam um relatório da empresa dizendo "Não foi até 1971 que ... os testes ... permitiram o isolamento do paclitaxel, inicialmente descrito como 'composto 17". [62] Esta citação é, estritamente falando, precisa: a objeção parece ser que isso enganosamente negligencia a explicação de que foi o cientista que fez o isolamento quem chamou o composto de taxol e não foi referido de nenhuma outra forma por mais de vinte anos. As vendas anuais atingiram o pico em 2000, atingindo US $ 1,6 bilhão; O paclitaxel está agora disponível na forma genérica.

A partir de 2006[atualizar], o custo para o NHS por paciente com câncer de mama em estágio inicial, assumindo quatro ciclos de tratamento, foi de cerca de £ 4.000 (aproximadamente US $ 6.000). [63]

Especula-se que a cafeína inibe a apoptose induzida por paclitaxel em células de câncer colorretal. [64]

Além de seu uso clínico direto, o paclitaxel é amplamente utilizado em pesquisas biológicas e biomédicas como estabilizador de microtúbulos . Em geral, os ensaios in vitro envolvendo microtúbulos, como os ensaios de motilidade, dependem do paclitaxel para manter a integridade dos microtúbulos na ausência de vários fatores de nucleação e outros elementos estabilizadores encontrados na célula. Por exemplo, é usado para testes in vitro de drogas que visam alterar o comportamento de proteínas motoras dos microtúbulos , ou para estudos de proteínas motoras mutantes. Além disso, o Paclitaxel foi usado in vitro para inibir a fibrilação de insulina; em uma proporção molar de 10: 1 (insulina: paclitaxel), ela dificultou a fibrilação de insulina em cerca de 70%. Os achados da calorimetria de titulação isotérmica (ITC) indicaram uma tendência espontânea do paclitaxel para interagir com a insulina através de ligações de hidrogênio e forças de van der Waal. [65] Além disso, o papel inibitório do paclitaxel é atribuído ao seu impacto na estabilidade coloidal da solução de proteína, pois foi observado que o paclitaxel inibiu a fibrilação da lisozima induzindo a formação de intermediários oligoméricos "fora da via" e aumentando a estabilidade coloidal subsequentemente . [66] Às vezes, o paclitaxel também é usado para estudos in vivo ; pode ser alimentado para testar organismos, como moscas da fruta , ou injetado em células individuais, para inibir a desmontagem de microtúbulos ou para aumentar o número de microtúbulos na célula. Paclitaxel induz remielinização em camundongos desmielinizantes in vivo [67] e inibe hPAD2 in vitro através de sua cadeia lateral de éster metílico. [68] A Angiotech Pharmaceuticals Inc. iniciou os ensaios clínicos de fase II em 1999 [69] como um tratamento para esclerose múltipla, mas em 2002, relatou que os resultados não mostraram significância estatística. [70]

Em 2016, células tumorais de camundongos resistentes a múltiplos fármacos in vitro foram tratadas com paclitaxel encerrado em exossomos . Doses 98% menores do que a dose comum tiveram o mesmo efeito. Além disso, exossomos marcados com corante foram capazes de marcar células tumorais, potencialmente auxiliando no diagnóstico. [71] [72]

• Modelo de paclitaxel que preenche o espaço

• Modelo de molécula de paclitaxel rotativa

• Estrutura cristalina do paclitaxel

• Superfície de carga total do taxol. Conformação de energia mínima.

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