Quais tipos de moléculas são reconhecidas durante a imunidade inata?

Índice Show Quais são as células e moléculas que fazem parte da imunidade inata? Como são chamadas as moléculas reconhecidas por moléculas do sistema imune inato? Quais são os tipos de imunidade inata? Quais são as moléculas do sistema imune?
DOEN�AS INFECCIOSAS	BACTERIOLOGIA	IMUNOLOGIA	MICOLOGIA	PARASITOLOGIA	VIROLOGIA

IMUNOLOGIA � CAP�TULO NOVE 

C�LULAS ENVOLVIDAS NAS RESPOSTAS IMUNES E NO RECONHECIMENTO DO ANT�GENO

Dr. Gene Mayer
Professor Emeritus
University of South Carolina School of Medine

Tradu��o:
PhD. Myres Hopkins

EM INGL�S

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DR MYRES HOPKINS

ESCOLA DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DA CAROLINA DO SUL

OBJETIVOS

Fornecer uma vis�o geral dos tipos de intera��es celulares e mol�culas necess�rias � imunidade espec�fica

 
Descrever a imunidade espec�fica e as c�lulas envolvidas
 

VIS�O GERAL

O sistema imune se desenvolveu para proteger o hospedeiro contra pat�genos e outras subst�ncias estranhas. A discrimina��odo pr�prio e n�o pr�prio � um dos marcos do sistema imune. H� dois locais principais onde os pat�genos residem: Extra-celularmente, nos espa�os dos tecidos ou intra-celularmente, dentro de uma c�lula hospedeira e o sistema imune tem maneiras diferentes de lidar com pat�genos nesses locais. 

       Pat�genos extra-celulares
Anticorpos s�o a defesa prim�ria contra pat�genos extra-celulares e eles funcionam de tr�s maneiras principais:

               Neutraliza��o (Figura 1a)
Ao se ligarem com o pat�geno ou � subst�ncia estranha os anticorpos podem bloquear a associa��o do pat�geno com seus alvos. Por exemplo, anticorpos contra toxinas bacterianas podem impeder a liga��o da toxina �s c�lulas hospedeiras pr�ximas ao tornar a toxina in�cua. Similarmente, anticorpos que se ligam a pat�genos virais ou bacterianos podem impeder a liga��o do pat�geno ao seu alvo nas proximidades impedindo a infec��o ou coloniza��o.

               Opsoniza��o (Figura 1b)
Oanticorpo ao se ligar ao pat�geno ou � subst�ncia estranha pode opsonizar o material e facilitar sua capta��o e destrui��o pelas c�lulas fagoc�ticas. A regi�o Fc do anticorpo interage com os receptores Fc nas c�lulas fagoc�ticas tornando o pat�geno mais facilmente fagocit�vel.

               Ativa��o do complemento (Figura 1c)
A cascata de ativa��o do complemento pelo anticorpo pode levar � lise de certas bact�rias e virus. Al�m disso, alguns componentes da cascata do complemento (ex. C3b) opsoniza pat�genos e facilita sua capta��o via receptores do complemento nas c�lulas fagoc�ticas.

Figura 1    

A      Anticorpos ligando-se e neutralizando uma toxina bacteriana, impedindo-a de interagir com c�lulas hospedeiras e causar patologia. Toxinas n�o ligadas podem reagir com receptores na c�lula hospedeira, enquanto que complexos toxina/anticopo n�o podem. Anticorpos tamb�m neutralizam part�culas virais inteiras e c�lulas ao se ligarem a elas, inativando-as. O complexo ant�geno/anticorpo � eventualmente encontrado e degradado por macr�fagos. Anticorpos cobrindo um ant�geno torna-o reconhecivel como sendo estranhos para fag�citos (macr�fagos e leuc�citos polimorfonucleares), que o ingere e destr�i, sendo isso chamado de opsoniza��o.

B   Opsoniza��o e fagocitose de uma c�lula bacteriana

C     Ativa��o do sistema do complemento por anticorpos cobrindo uma c�lula bacteriana. Anticorpos ligados formam um receptor para a primeira prote�na do sistema do complemento, que eventualmente forma um complexo prot�ico na superf�cie da bact�ria que, em alguns casos, pode matar a bact�ria diretamente, mas de uma maneira geral � favorecida a sua capta��o e destrui��o por fag�citos. Dessa forma, anticorpos apontam pat�genos e seus produtos para elimina��o pelos fag�citos
 

Pat�genos intracelulares
Como anticorpos n�o penetram nas c�lulas hospedeiras, eles s�o ineficazes contra pat�genos intracelulares. O sistema imune usa uma abordagem  diferente para lidar com esses tipos de pat�genos. Respostas mediadas por c�lulas s�o a defesa prim�ria contra pat�genos intracelulares e a abordagem � diferente dependendo de onde est� o pat�geno na c�lula hospedeira (i.e., no citosol ou no interior de ves�culas).  Por exemplo, a maioria dos virus e algumas bact�rias residem no citoplasma da c�lula hospedeira. Entretanto, algumas bact�rias e parasitas na verdade vivem no interior de endossomas na c�lula hospedeira infectada. A defesa prim�ria contra pat�genos no citosol � o linf�cito T citot�xico (Tc ou TCL). Contrariamente, a defesa prim�ria contra um pat�geno no interior de ves�culas � uma sub-divis�o  de linf�citos T auxiliares (Th2). 

Linf�citos T citot�xicos (Figura 2)

TCLs s�o uma sub-divis�o de linf�citos T que expressam um tipo especial de ant�geno nas suas superf�cies chamado CD8.  Essas c�lulas reconhecem ant�genos do pat�geno que s�o exibidos na superf�cie da c�lula infectada e matam a c�lula impedindo portanto que a infec��o se espalhe pelas c�lulas vizinhas. TCLs matam pela indu��o de apoptose na c�lula infectada.

C�lulas T Auxiliares Th2 (Figura 3)

C�lulas Th s�o uma sub-divis�o  de c�lulas T que expressam um tipo especial de ant�geno nas suas superf�cies chamado CD4.  Uma sub-popula��o de c�lulas Th, c�lulas Th2, � a defesa prim�ria contra pat�genos intracelulares que vivem no interior de ves�culas. C�lulas Th2 reconhecem ant�genos de pat�genos que s�o expressados na superf�cie das c�lulas infectadas e liberam citocinas que ativam a c�lula infectada. Uma vez ativada, a c�lula infectada pode ent�o matar o pat�geno. Por exemplo, Mycobacterium tuberculosis, o agente causador da tuberculose, infecta macr�fagos mas n�o � morto porque ele bloqueia a fus�o dos lisossomos com os endossomos nos quais ele reside.  C�lulas Th2 que reconhecem ant�genos de M. tuberculosis na superf�cie de um macr�fago infectado podem secretar citocinas que ativam macr�fagos. Uma vez ativado o macr�fago, os lisossomos se fusionam com os endossomos e as bact�rias de M. tuberculosis s�o mortas. 

      Embora respostas imunes sejam dirigidas ao pat�geno e para o local onde o pat�geno reside, a maioria dos pat�genos pode emitir uma resposta mediada tanto por anticorpos como por c�lulas, ambas as quais podem contribuir para que o hospedeiro se livre do pat�geno. Entretanto, para um pat�geno em particular, um anticorpo ou uma resposta mediada por c�lula pode ser mais importante para a defesa contra o pat�geno.

C�lulas do sistema imune 

      Todas as c�lulas do sistema imune se originam de uma c�lula tronco hematopoi�tica que origina duas linhagens principais, uma de c�lulas miel�ides progenitoras e uma de c�lulas linf�ides progenitoras (Figura 4).  Esses dois progenitores originam c�lulas miel�ides (mon�citos, macr�fagos, c�lulas dendr�ticas, megacari�citos e granul�citos) e c�lulas linf�ides (c�lulas T, c�lulas B e c�lulas assassinas naturais (NK), respectivamente.  Essas c�lulas constituemos componentes celulares dos sistemas imunes inato(n�o espec�fico) e adaptativo (espec�fico). 

         C�lulas do sistema imune inato
C�lulas do sistema imune inato (mon�cito-macr�fagos e PMNs), c�lulas NK, bas�filos, eosin�filos e plaquetas. O papel dessas c�lulas foi discutido anteriormente (veja imunidade n�o espec�fica, aula 1).  Os receptores dessas c�lulas s�o receptores de padr�es de reconhecimento (PRRs) que reconhecem padr�es moleculares gerais encontrados nos pat�genos (padr�es moleculares associados a pat�genos PAMPS). 

         C�lulas que conectam os sistemas imunes inato e adaptativo
Uma sub-divis�o especializada de c�lulas chamadas c�lulas apresentadoras de ant�genos (APCs) s�o uma popula��o heterog�nea de leuc�citos que t�m papel importante na imunidade inata e tamb�m age como um conector para o sistema imune adaptativo ao participar na ativa��o de c�lulas T auxiliares (c�lulas Th).  Essas c�lulas incluem c�lulas dendr�ticas e macr�fagos. Um aspecto caracter�stico das APCs � a express�o de uma mol�cula de superf�cie codificada por genes do complexo maior de histocompatibilidade, referidas como mol�culas de MHC classe II. Linf�citos B tamb�m expressam mol�culas de MHC classe II e eles tamb�m funcionam como APCs, embora eles n�o sejam considerados parte do sistema imune inato. Al�m disso, algumas outras c�lulas ( e.g., c�lulas epiteliais do timo) podem expressar mol�culas de MHC classe II e podem funcionar como APCs. 

        C�lulas do sistema imune adaptativo
C�lulas que constituem o sistema imune adaptativo (espec�fico) incluem os linf�citos B e T. Ap�s exposi��o ao ant�geno, c�lulas B diferenciam em plasm�citos cuja fun��o prim�ria � a produ��o de anticorpos. Similarmente, c�lulas T podem se diferenciar em c�lulas T citot�xicas (Tc) ou c�lulas auxiliares (Th) das quais existem dois tipos: C�lulas  Th2 e Th2. 

               Existem v�rios marcadores de superf�cie celular que s�o usados em laborat�rios cl�nicos para distinguir entre c�lulas B, T e suas sub-popula��es. Estes est�o sumarizados na Tabela 1.

ESpecificiDADE DA RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA

A especificidade na resposta imune adaptativa reside nos receptores de ant�genos nas c�lulas T e B, os receptores TCR e BCR, respectivamente.  TCR e BCR s�o semelhantes no fato de que cada receptor � espec�fico para um determinante antig�nico mas eles diferen no fato de que BCRs s�o divalentes enquanto que TCRs s�o monovalentes (Figura 5).  Uma consequ�ncia dessa diferen�a � que enquanto c�lulas B podem ter seus receptores de ant�genos em liga��o cruzada com um ant�geno, TCR n�o podem. Isso tem implica��es sobre como as c�lulas B e T podem se tornar ativadas.

               Cada c�lula B e T tem um receptor que � especifico para um determinante antig�nico particular e existe uma grande variedade de receptores diferentes em ambas as c�lulas B e T. A quest�o sobre como esses receptores s�o gerados foi o principal assunto para imunologistas por muitos anos. Duas hip�teses b�sicas foram propostas para explicar a gera��o dos receptores: a hip�tese instrucionista (original) e a hip�tese da sele��o clonal.

Hip�tese instrucionista
A hip�tese instrucionista estabelece que existe apenas um receptor comum codificado na linhagem germinativa e que receptores diferentes s�o gerados usando o ant�geno como molde. Cada ant�geno faria com que o receptor comum fosse dobrado para se amoldar ao ant�geno. Enquanto essa hip�tese era simples e atraente, ela n�o era consistente com o que se sabia sobre o dobramento de prote�nas (i.e. dobramento de prote�nas � ditado pela sequ�ncia de amino�cidos na prote�na). Al�m disso essa hip�tese n�o explicava a discrimina��o do sistema imune do pr�prio /n�o pr�prio. Ela n�o poderia explicar por que o receptor �nico comum n�o se dobrava para acomodar ant�genos pr�prios.Hip�tese da sele��o clonal
A hip�tese da sele��o clonal estabelece que a linhagem germinativa codifica muitos receptores de ant�genos diferentes � um para cada determinante antig�nico para o qual um indiv�duo ser� capaz de montar uma resposta imune. O ant�geno seleciona aqueles clones de c�lulas que t�m o receptor apropriado. Os quatro princ�pios b�sicos da hip�tese da sele��o clonal s�o:

• Cada linf�cito carrega um �nico tipo de receptor com uma especificidade �nica.

• A intera��o entre uma mol�cula estranha e um receptor de linf�cito capaz de se ligar a esta mol�cula com alta afinidade leva � ativa��o do linf�cito.

• As c�lulas efetoras diferenciadas de um linf�cito ativado ir� carregar receptores de especificidade id�ntica �quela da c�lula parental da qual o linf�cito foi derivado.

• Linf�citos carregando receptores para mol�culas pr�prias s�o deletados nos est�gios iniciais do desenvolvimento da c�lula linf�ide e est�o portanto ausentes no repert�rio de linf�citos maduros.

A hip�tese da sele��o clonal � geralmente aceita nos dias atuais como a hi�tese correta que explica como o sistema imune adaptativo opera. Ela explica muitas das caracter�sticas da resposta imune: 1) a especificidade da resposta; 2) o sinal necess�rio para a ativa��o da resposta (i.e. ant�geno); 3) o per�odo de incuba��o da resposta imune adaptativa (tempo necess�rio para ativar as c�lulas e para expandir os clones de c�lulas); e 4) discrimina��o do pr�prio/n�o pr�prio.
 

Figura 7
Linf�citos virgens dos tecidos linf�ides prim�rios tais como medula �ssea migram para tecidos linf�ides secund�rios, i.e. o ba�o e os linfonodos. C�lulas apresentadoras de ant�genos (APCs), incluindo c�lulas dendr�ticas e fag�citos (mon�citos) mononucleares, tamb�m derivam de c�lulas-tronco da medula �ssea. Essas APCs penetram nos tecidos, englobam o ant�geno e o transportam para os tecidos linf�ides para serem apresentados �s c�lulas T e B. Linf�citos iniciados ent�o migram dos tecidos linf�ides e se acumulam preferencialmente nos locais de infec��o e inflama��o

RECIRCULA��O DE LINF�CITOS  

         Como existem relativamente poucos linf�citos T ou B com um receptor para um ant�geno particular (1/10.000 � 1/100.000), as chances de um encontro bem sucedido entre o ant�geno e o linf�cito apropriado s�o m�nimas.  Entretanto, as chances de um encontro bem sucedido s�o muito aumentadas pela recircula��o dos linf�citos atrav�s dos �rg�os linf�ides secund�rios. Linf�citos no sangue entram nos n�dulos linf�ticos e se infiltram atrav�s dos n�dulos linf�ticos (Figura 6).  Se eles n�o encontram um ant�geno no n�dulo linf�tico, eles saem via vasos linf�ticos e voltam ao sangue via ducto tor�cico. � estimado que 1-2% dos linf�citos recirculam a cada hora. Se os linf�citos nos n�dulos linf�ticos encontram um ant�geno, que tenha sito transportado para o n�dulo linf�tico via vasos linf�ticos, as c�lulas se tornam ativadas, dividem-se e diferenciam-se  para se transformarem em plasm�citos, Th ou c�lula Tc. Ap�s alguns dias as c�lulas efetoras podem sair dos n�dulos linf�ticos via vasos linf�ticos e retornam ao sangue via ducto tor�cico e da� encontram seus caminhos para o local do tecido infectado. 

         Linf�citos n�o instru�dos (virgens) entram nos n�dulos linf�ticos deixando o sangue via v�nulas endoteliais altas (HEVs). Receptores-guias nos linf�citos dirigem as c�lulas para os HEVs.  Nos linfonodos, linf�citos com o receptor de ant�geno apropriado encontram o ant�geno, que foi transportado aos linfonodos pelas c�lulas dendr�ticas ou macr�fagos. Ap�s a ativa��o os linf�citos expressam novos receptores que permitem as c�lulas sairem do linfonodo e se re-introduzirem na circula��o. Receptores nos linf�citos ativados reconhecem mol�culas de ades�o celular expressas nas c�lulas endoteliais pr�ximo ao local de uma infec��o e quimiocinas produzidas no local da infec��o ajudam a atrair as c�lulas ativadas (Figura 7).

N�o-espec�fica (natural, nativa, inata)

• Sistema existente antes da exposi��o ao ant�geno
•  N�o h� discrimina��o entre ant�genos
•  Pode ser aumentada ap�s exposi��o ao an�geno por meio do efeito de citocinas

Espec�fica (adquirida, adaptativa)

• Induzida pelo ant�geno
• Aumentada pelo ant�geno
• Demonstra discrimina��o refinada

As caracter�sticas identificadoras do sistema imune espec�fico s�o a mem�ria e a especificidade.

• O sistema imune espec�fico "lembra" cada encontro com um micr�bio ou ant�geno estranho, de forma que encontros subsequentes estimulam o aumento progressivo de mecanismos eficientes de defesa.
   
• A resposta imune espec�fica amplifica os mecanismos de prote��o da imunidade n�o-espec�fica, dirige ou concentra esses mecanismos no local de entrada do ant�geno, e assim torna-os mais capazes de eliminar ant�genos estranhos.

Todos os tipos de c�lulas do sistema imune se originam da medula �ssea. 

  Linf�cito T Humano Atacando Tumor de Fibroblasto / Cancer Cells (SEM x4,000) 
� Dennis Kunkel Microscopy, Inc.  Utilizado com permiss�o

  Esfrega�o sangu�neo mostrando um mon�cito (esquerda) e dois neutr�filos
� Bristol Biomedical Image Archive Utilizado com permiss�o  

   Mon�cito, colora��o pelo giemsa esfrega�o de sangue perif�rico
� Dr Peter Darben, Queensland University of Technology clinical parasitology collection. Utilizado com permiss�o

Eosin�filo, colora��o pelo giemsa esfrega�o de sangue perif�rico
� Dr Peter Darben, Queensland University of Technology clinical parasitology collection. Utilizado com permiss�o

Esfrega�o sangu�neo mostrando pequenos linf�citos
� Bristol Biomedical Image Archive Utilizado com permiss�o

  Grande linf�cito, colora��o pelo giemsa esfrega�o de sangue perif�rico
� Dr Peter Darben, Queensland University of Technology clinical parasitology collection. Utilizado com permiss�o

Neutr�filo � electromicrografia. Note os dois lobos e os gr�nulos azur�filos
� Dr Louise Odor, University of South Carolina School of Medicine  

Neutr�filo, colora��o pelo giemsa esfrega�o de sangue perif�rico
� Dr Peter Darben, Queensland University of Technology clinical parasitology collection. Utilizado com permiss�o

Linf�citos T (c�lulas pr�-T) e granul�cito (neutr�filo).  
� Dennis Kunkel Microscopy, Inc.  Utilizado com permiss�o

Existem duas linhagens principais que se derivam da c�lula-tronco hematopoi�tica:

•  a linhagem linf�ide

Linf�citos T (c�lulas T)
Linf�citos B (c�lulas B)
C�lulas assassinas naturais (c�lulas NK)

• a linhagem miel�ide

Mon�citos, macr�fagos
C�lulas de Langerhans, c�lulas dendr�ticas
Megacari�citos
Granul�citos (eosin�filos, neutr�filos, bas�filos)

Sele��o clonal Os quatro princ�pios b�sicos da hip�tese da sele��o clonal

Cada linf�cito carrega um �nico tipo de receptor espec�fico

A intera��o entre uma mol�cula estranha e um receptor de linf�cito capaz de ligar essa mol�cula com alta afinidade leva � ativa��o do linf�cito

As c�lulas efetoras diferenciadas derivadas de um linf�cito ativado ir�o carregar receptores de especificidade id�ntica �quela da c�lula parental da qual o linf�cito foi derivado

Linf�citos carregando receptores espec�ficos de mol�culas pr�prias s�o deletados em um est�gio inicial do desenvolvimento e est�o portanto ausentes no repert�rio dos linf�citos maduros

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Quais são as células e moléculas que fazem parte da imunidade inata?

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