Quais são os principais alvos da mtor1 no contexto de síntese proteica?

Introdu��o

    A leucina vem sendo discutida amplamente na literatura por seus benef�cios na suplementa��o esportiva, � uma tem�tica bastante contextualizada nos dias atuais devido �s suas propriedades relacionadas � s�ntese prot�ica e hipertrofia muscular. Na tentativa de melhorar a desempenho f�sico e suprir necessidades di�rias, o consumo destes suplementos prot�icos vem crescendo entre os praticantes de atividades f�sicas, desta forma, est�o surgindo v�rios estudos sobre seus poss�veis benef�cios e sua real influ�ncia como recurso ergog�nico no processo de s�ntese prot�ica muscular. Em seu estudo Mero (1999) afirma que neste grupo os mais populares s�o os amino�cidos de cadeia ramificada. Norton & Layman (2003) destacam neste grupo a leucina como sendo o amino�cido de maior import�ncia, desse grupo, para a recupera��o muscular. Nesse contexto, diversos estudos avaliaram a suplementa��o com leucina na s�ntese prot�ica muscular de humanos e animais, pois como elucida Dardevet et al (2002) acredita-se que quando o consumo deste amino�cido � aumentado se estimula a s�ntese prot�ica muscular. O objetivo deste estudo foi revisar na literatura, por meio de base de dados eletr�nicos, os aspectos atuais metab�licos e fisiol�gicos da leucina na s�ntese prot�ica e hipertrofia muscular.

    Marchini et al. (1998) relata que os amino�cidos de cadeia ramificada correspondem a cerca de 35% dos amino�cidos essenciais em prote�nas musculares , uma vez que a massa muscular de humanos � de cerca de 40-45% da massa corporal total. Segundo Harper et al (1984) a leucina � um dos mais abundantes amino�cidos em muitas dietas prot�icas sendo respons�vel por mais de 20% da prote�na da dieta total obtida da dieta humana. Rossi (2005) diz que ao contr�rio de outros amino�cidos que s�o degradados no f�gado, os Amino�cidos de Cadeia Ramificada -(Leucina, Isoleucina e Valina) s�o degradados no m�sculo esquel�tico. Layman (2002) enfatiza tr�s pap�is da leucina no nosso metabolismo: 1) como substrato para a s�ntese prot�ica 2) como substrato energ�tico 3) como sinalizador metab�lico. Layman (2003) adiciona que a leucina pode desempenhar diversos pap�is metab�licos que funcionam em propor��o com a concentra��o celular que � dependente da ingest�o diet�tica e elevada concentra��o de leucina no tecido.

    Norton & Layman (2006) constatou atrav�s de estudos que grandes mudan�as no metabolismo dos amino�cidos ocasionadas pelo exerc�cio s�o extremamente catab�licas levando a um balan�o prot�ico negativo e a uma taxa maior de oxida��o desses amino�cidos, sendo necess�ria uma reposi��o do pool de amino�cidos atrav�s da alimenta��o. A magnitude desses processos catab�licos depende do tipo do exerc�cio. Embora os efeitos agudos dos exerc�cios sejam catab�licos, o exerc�cio n�o leva � perda muscular; pelo contr�rio, atividades f�sicas regulares s�o essenciais para estimular a hipertrofia muscular. Dessa forma, o exerc�cio requer uma seq��ncia de ajustes metab�licos do per�odo catab�lico para o per�odo anab�lico de recupera��o. Segundo Coffey etal (2007) O m�sculo esquel�tico � um tecido capaz de alterar o tipo e a quantidade de prote�na em resposta a desvios na homeostase celular. H� um complexo processo de adapta��o que envolvem mecanismos de sinaliza��o, replica��o da seq��ncia de DNA, e tradu��o do c�digo gen�tico em amino�cidos para criar novas prote�nas. Essas adapta��es s�o determinadas pelo volume de treinamento, intensidade, freq��ncia e turnover proteico, como, tamb�m, tipo de exerc�cio, pois algumas dessas adapta��es s�o dependentes para cada tipo de est�mulo. A hipertrofia acontecer� quando houver predom�nio da via de s�ntese prot�ica em rela��o � via de cataboliza��o.

    Conforme Kimball & Jefferson (2006) dentre todos os amino�cidos, a leucina vem recebendo maior destaque por estimular a secre��o de insulina e por ser o amino�cido mais eficaz em estimular a s�ntese prot�ica, reduzir a prote�lise e favorecer o balan�o nitrogenado positivo. Esses efeitos acontecem devido � leucina ativar a prote�na alvo da rapamicina em mam�feros (mTOR), a qual ativa uma cascata de eventos bioqu�micos intracelulares que culminam na fosforila��o de prote�nas envolvidas na etapa de tradu��o prot�ica. Stipanuk (2007) enfatiza que a leucina � de grande interesse nutricional devido ao seu efeito anab�lico, por atenuar a perca de massa magra em espec�ficas condi��es metab�licas e fisiol�gicas como no envelhecimento. Anthony etal(2002) observou haver um grande efeito sin�rgico entre a leucina, glicose e a secre��o de insulina, a habilidade da leucina em estimular os n�veis de s�ntese prot�ica � bloqueada quando um aumento na libera��o de insulina � prevenida. Isso sugere que a altera��o da s�ntese prot�ica � insulino-independente.

    Maloney (2005) descreve que quando � aumentada a concentra��o de leucina, a mTOR interage com outras prote�nas para formar complexos prot�icos de modo � fosforilar os seus componentes chaves que s�o respons�veis por traduzir Rna (m) em prote�nas. Dessa maneira, constatou-se que se houver deple��o do pool de amino�cidos do meio intracelular e extracelular, isso resultara na supress�o da s�ntese prot�ica. Estudos feitos por Prod�homme et al (2004) sugerem que amino�cidos e insulina desempenham um papel importante na promo��o do anabolismo proteico p�s-prandial. Norton & Layman (2006) enfatizam esse efeito da insulina na s�ntese prot�ica muscular est� relacionado ao papel desse horm�nio em potencializar o sistema de tradu��o de prote�nas, a insulina exerce um efeito permissivo sobre a s�ntese prot�ica na presen�a de amino�cidos. Rogero & Tirapegui (2008) refor�a que a insulina de modo isolado n�o � suficiente para estimular a s�ntese prot�ica muscular, sendo necess�ria a ingest�o de prote�nas ou de amino�cidos para restaurar completamente as taxas de s�ntese prot�ica.

    Segundo Deldicque et al (2005) para que o processo de s�ntese de prote�nas ocorra de maneira eficiente � necess�rio uma concentra��o de insulina plasm�tica que � importante para estimular esse processo atrav�s do consumo de carboidratos. A insulina ativa receptores de substratos de insulina que ativa fatores de transcri��o nucleares. Segundo Rogero & Tirapegui (2008) a administra��o oral de leucina produz ligeiro e transit�rio aumento na concentra��o de insulina s�rica, fato que age tamb�m de modo permissivo para a estimula��o da s�ntese prot�ica induzida por este amino�cido.

    Segundo Glass & Goldspink (2005) O processo de hipertrofia muscular esquel�tica � conhecida pelo aumento da �rea de sec��o transversal do m�sculo esquel�tico a partida bioss�ntese de novas estruturas envolvidas na contra��o muscular, sendo uma das principais adapta��es geradas no m�sculo em decorr�ncia do treinamento f�sico. Nesse processo h� bioss�ntese de novas unidades contr�teis ocorre por processos conhecidos e estudados de fluxo de informa��o g�nica, que se iniciam com a replica��o, manuten��o e rearranjos do DNA, passando pela s�ntese e processamento de RNA (Transcri��o) e culminando com a s�ntese, processamento e regula��o prot�icos (Tradu��o).

    Em um estudo feito por Luking et al (2014) duplo cego randomizado com dois grupos de idosos, onde um grupo recebeu suplemento (20 gramas de whey protein e 3 gramas de leucina); o outro grupo somente (6 g de whey protein) imediatamente ap�s uma sess�o de exerc�cios de resist�ncia. A taxa de s�ntese de prote�na muscular p�s-prandial chamada de FSR no artigo estudado foi mensurada por 4 horas usando um protocolo de infus�o L-[anel-13C6]-fenilalanina no sangue regular e amostragem muscular. Os valores da FSR foram maiores no grupo de idosos que receberam whey protein combinado com leucina, do que no grupo controle que recebeu somente isocal�rico com whey. Com esse resultado acredita-se que maiores concentra��es de amino�cidos essenciais e leucina est�o relacionadas ao aumento do FSR. Chegando a conclus�o que a ingest�o da prote�na do soro do leite enriquecido com leucina resultou num aumento de taxa de s�ntese muscular p�s-prandial comparado ao grupo que recebeu somente a prote�na l�ctea convencional.

    Em um estudo feito por Christos (2006) com 2 grupos de adultos e 2 grupos jovens para avaliar o metabolismo de s�ntese prot�ica muscular na administra��o de leucina com amino�cidos essenciais. Para isso foram divididos 4 grupos (2 de jovens e 2 adultos) que foram estudados antes e depois da ingest�o desses amino�cidos essenciais. Os amino�cidos essenciais se basearam na composi��o da prote�na do soro de leite enriquecido com 26% de leucina, ou foram enriquecidos com 41% de leucina. Um preparado com infus�o cont�nua de L- [anel - 2H5] fenilalanina foi utilizado em conjunto com bi�psias musculares do vasto lateral e amostras de sangue da arteriovenosa da perna para as determina��es de taxa sint�tico fracionada (FSR) e o balan�o muscular prot�ico. O FSR aumentou ap�s a ingest�o de amino�cidos em ambos os grupos jovens a 26% e 41% AAE + Leu. Em contraste, nos idosos, FSR n�o aumentou ap�s a ingest�o do AAE + 26% Leu, mas fez aumentar ap�s a ingest�o de 41% Leucina+ EAA. Semelhantes respostas ao FSR refletiram que o balan�o prot�ico muscular melhorou em todos os grupos, com exce��o do grupo idoso que recebeu 26% de leucina. Houve aumento significativo da insulina plasm�tica em todos os grupos. Nesse estudo pode-se observar que o aumento da propor��o extra de leucina numa mistura de amino�cidos essenciais pode reverter uma resposta atenuada da s�ntese prot�ica muscular em idosos. O que nos leva a crer que a concentra��o de leucina � fator determinante na taxa de s�ntese prot�ica muscular n�o somente sua administra��o.

    Conforme Tipton & Wolfe (2004) o exerc�cio de for�a pode resultar em uma melhora do balan�o prot�ico muscular no que concerne � s�ntese e degrada��o prot�ica, por�m, na aus�ncia da ingest�o suficiente de alimentos que supram as necessidades, o balan�o pode permanecer negativo. Portanto, os efeitos interativos entre o exerc�cio de for�a e as diferentes estrat�gias nutricionais devem ser considerados no metabolismo prot�ico muscular, verifica- se que a ingest�o de amino�cidos isoladamente (leucina) aumenta a taxa de s�ntese prot�ica muscular. Contudo, o mais potente iniciador dessa s�ntese � a combina��o de exerc�cio de for�a com aumento da disponibilidade de amino�cidos.

    Segundo Philips et al (2009), h� diminui��o da massa muscular esquel�tica e est� associada � idade e � inatividade f�sica. J� � suficientemente comprovado que a manuten��o ou o ganho de massa muscular esquel�tica, especialmente em pessoas idosas, contribui para uma melhor qualidade e prolongamento da vida. Exerc�cios f�sicos, principalmente os resistidos com pesos, s�o de grande import�ncia para impedir a perca de massa muscular e favorecer o processo de hipertrofia muscular. Em um estudo feito por Koopman et al. (2006) com 8 jovens e 8 idosos que foram submetidos randomicamente ao consumo de bebidas uma contendo somente carboidrato e a outra contendo carboidratos associados � prote�nas e leucina, 30 minutos ap�s a exerc�cio resistidos leves no m�sculos posteriores da perna. Os autores verificaram um balan�o prot�ico negativo no grupo suplementado apenas com carboidrato e positivo no grupo suplementado com carboidratos associados �s prote�nas, onde a taxa de s�ntese prot�ica foi significantemente maior.

    Em outro experimento envolvendo indiv�duos ativos feitos por Koopman et al (2004) constatou que a ingest�o combinada de prote�na, leucina e carboidrato aumentaram a taxa de s�ntese prot�ica muscular p�s exerc�cio. Foram analisados 8 indiv�duos do sexo masculino escolhidos aleatoriamente para o consumo de tr�s preparos. No primeiro recipiente contendo somente carboidrato, o outro carboidrato mais prote�na e no terceiro componente, carboidrato, prote�na e leucina que foram consumidos ap�s 45 minutos de exerc�cio de resist�ncia. Foi feita a infus�o cont�nua de L �[ring-13C6] fenilalanina, retiradas amostras de bi�psia muscular para avaliar a taxa FSR do m�sculo vasto lateral e amostras de sangue para avaliar todo o turnover prot�ico muscular durante seis horas de recupera��o p�s-exerc�cio. A resposta � insulina plasm�tica foi maior no carboidrato combinado com prote�na e leucina, comparado com administra��o de carboidrato isolado e do carboidrato com prote�na. O balan�o prot�ico muscular foi negativo na administra��o somente de carboidrato, mas positivo com adi��o de prote�na e de carboidrato, prote�na e leucina. A FSR foi medida ao longo de 6 horas (per�odo de recupera��o p�s-exerc�cio) foi significativamente maior na administra��o de carboidrato prote�na e leucina do que somente na administra��o de carboidrato, com valores intermedi�rios na administra��o de carboidrato com prote�na. Ent�o se observou nesse estudo que a ingest�o de prote�na e leucina estimula a s�ntese prot�ica muscular e otimiza o balan�o prot�ico muscular comparado com a ingest�o de hidratos de carbono somente.

    Nos estudos encontrados, observou-se que sua suplementa��o mostrou-se eficaz no processo de s�ntese prot�ica muscular tanto em humanos como em ratos. Observou-se que sua atua��o foi bastante eficaz ap�s a atividade f�sica. Por�m, verifica-se a necessidade de mais estudos para elucidar os efeitos da leucina e a ativa��o dos mecanismos chaves de s�ntese prot�ica e ativa��o de vias que ainda s�o desconhecidas. Foram observados na maioria dos estudos que a leucina administrada juntamente com carboidrato potencializa o efeito da s�ntese prot�ica muscular, outros estudos mostraram tamb�m que a leucina tem um potencial estimular a libera��o de insulina. Vimos que a principal via de ativa��o da s�ntese prot�ica induzida pela leucina � desencadeada pela ativa��o do complexo mTOR 1 e suas cascatas de rea��es envolvendo prote�nas chaves, por�m observou-se que existem outras vias que ainda est�o sendo estudadas e melhor aprofundadas. Conclui-se que s�o necess�rios mais estudos para esclarecer essas vias de ativa��o na s�ntese prot�ica muscular e hipertrofia.

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