Qual a importância das proteínas plasmáticas na distribuição de fármacos?

Indepente da via de administração empregada a maioria dos fármacos tem como destino final a corrente sanguínea. Ao chegar ao sangue tem inicio um outro parâmetro farmacocinético conhecido como distribuição. Enquanto que a absorção é caracterizada como a passagem do fármaco do local onde foi administrado para a conrrente sanguínea, a distribuição é caracterizada como a passagem do fármaco da corrente sanguínea para os órgãos e tecidos.

Assim como na absorção certos fatores ligados ao fármaco também podem interferir podem interferir na distribuição, como por exemplo:

•  Carga elétrica: fármacos ionizados tem dificuldade em atravessar o endotélio vascular e assim atingir outras regiões do organismo;

•  Estabilidade química: formas instavéis quimicamente podem ser biotransformadas em produtos de baixa permeabilidade capilar;

•  pH e pKa: fatores que afetam diferentemente o grau de inização dos fármacos, como pro exemplo, substância ácida em meio alcalino, tende a se ionizar e consequentemente sua passagem pela membrana fica mais dificultada;

• Afinidade a proteínas plasmáticas: a taxa de ligação a proteínas determina quanto de fármaco vai permanecer livre e apto a se distribuir para outros compartimentos, e quanto de fármaco vai permanecer ligado, como fração de reserva nas proteínas.

Além destes do fármacos em si, fatores ligados ao organismo também podem influenciar na distribuição. São exemplos destes fatores: idade do paciente, genética, alterações nos níveis proteícos, estados fisiológicos especiais (gravidez), patologias (acidose, alcalose), alterações no fluxo sanguíneo, quantidade total de água e fatores que possam alterar o metabolismo.

Percebe-se então que divsersos fatores podem afetar a distribuição de fármacos no organismo, portanto, todos esses fatores devem ser levados em conta no momento de traçar a farmacoterapia.

Na corrente sanguínea o fármaco encontra-se sob duas formas: A)Livre e B)Ligada a proteínas plasmática (fração de reserva). A ligação de fármacos a essas proteínas circulantes é reversível, de maneira que a medida que a fração livre for sendo utilizada (ação farmacológica → metabolismo → excreção), esta fração vai sendo disponibilizada, este processo ocorre devido a estas duas frações (livre e ligada) estarem sempre em equilíbrio dinâmico.

A taxa de ligação a proteínas plasmáticas varia de fármaco para fármaco, alguns apresentam taxa de 1%, enquanto outros apresentam 99% de fração ligada. O grau de ligação depende dos seguintes fatores: afinidade entre fármaco e a proteína; concentração sanguínea do fármaco e concentração plasmática da proteína.

Os dois principais tipos de proteínas plasmática são a albumina e a alfa-1-glicoproteínaácida, outros exemplos de proteínas incluiriam as proteínas de membranas de eritrócitos, lipoproteínas circulantes, leucócitos, plaquetas e transportadores específicos como a globulina e transferrina.

O motivo pelo qual a parte ligada a proteínas plasmáticas ser chamada de fração de reserva ou inerte, é o fato de que proteínas não atravessam o endotélio vascular, desta forma, fármacos ligados a proteínas não permeiam pela membrana endotelial, ficando retidos na conrrente sanguínea não chegando, portanto, ao líquido extravascular.

Os sítios proteícos de ligação de fármacos no plasma são passíveis de saturação. A medida que a concentração do fármaco aumenta, também pode aumentar sua fração livre, pois a capacidade de ligação pode estar saturada. No entanto, em uma ampla margem de concentração, a fração livre não se altera, pois há abundância de sítios de ligação, a saturação só ocorre em concentrações muito elevadas, terapêuticamente irrelevantes.

A albumina é uma proteína com características para a ligação de fármacos de natureza ácida, enquanto que fármacos básicos, ligam-se, prefereivelmente, a alfa-1-glicopreteínaácida. Nesta ligação de fármacos a proteínas plasmáticas, estão envolvidos ligações iônicas (fracas), eletrostáticas, hidrofóbicas, hidrogênio e de dipolo induzido.

A molécula de albumina está na forma aniônica em pH plasmático e possui primariamente, dois sítios de ligação para a união de fármacos. Vale destacar, que pode ocorrer competição entre fármacos ou outras substâncias, por este sítio de ligação, sendo que, o composto de maior afinidade irá deslocar o composto de menor afinidade, com isso, a fração livre do composto de menor afinidade poderá aumentar.

Está característica relacionada ao grau de afinidade é muito importante no momento em que se associa dois ou mais fármacos, no entanto, para que o deslocamento tenha importância clínica é necessário observar os seguintes fatores: A) Taxa de ligação; B) Ordem do processo cinético.

O fármaco que possui taxa de ligação a proteínas plasmáticas superior a 85% apresenta significância clínica se for associado com um outro fármaco com maior afinidade, por exemplo: tem-se dois fármacos (A e B), sendo que “A” com taxa de ligação de 20% e “B” com 97%, ao se associar um outro fármaco (C), que possui taxa de ligação de 98%, caso ocorra uma utilização comcomitante de “A” e “C”, e devido a maior afinidade de “C”pelas proteínas ocorra um deslocamento, teórico, de 1% da fração ligada de “A”, ou seja o fármaco “A” passou a ter 19% ligado a proteínas e 81% livre; ao se fazer a mesma análise com o “B”, este passou a apresentar 96% ligado e 4% livre, perceb-se então que o incremento de 1% na fração livre é mais significativo, quando a fração ligada for alta, desta forma, pequenos deslocamentos podem provocar aumento significativo na fração farmacologicamente ativa, o que pode resultar em efeitos aumentados ou inesperado.

A ordem do processo cinético também deve ser levada em conta no momento de se avaliar possíveis deslocamentos de proteínas plasmáticas. Quando o fármaco possui metabolismo ou excreção de primeira ordem, o deslocamento de fármacos de suas proteínas não representará em alterações do efeito farmacológico, isso é possível, pois ao se aumentar a fração livre, aumenta-se o metabolismo ou a excreção, pois ao serem de primeira ordem, eles são dependentes da concentração, maior concentração, mais o processo se desenvolve. No entanto, caso o metabolismo ou a excreção, obedeçam uma cinética de ordem zero, o deslocamento possuirá uma alta significância clínica, pois os processos de metabolismo e excreção apresentam velocidades constantes, e como a concentração plasmática do fármaco deslocado aumentou, não ocorrerá maior metabolismo e excreção, assim, esse excedente pemacerá no organismo podendo provocar aumento no efeito farmacológico e até mesmo o surgimento de efeitos tóxicos.

A competição por locais de ligação não ocorre apenas entre fármacos, mas também entre fármacos e ligantes endógenos. Um exemplo de grande importância clínica é o deslocamento de bilirrubina por fármacos ácidos como as sulfonamidas, essa interação pode ser agravante em neonatos, pois o excesso de bilirrubina pode levar a hipóxia no cérebro.

Diferenças individuais nas proteínas plasmáticas também são passíveis de ocorrer, contribuindo, assim, para a variabilidade na resposta clínica, a fração livre de imipramina pode variar de 5,4 a 21% em pacientes deprimidos, o que pode explicar uma das dificuldades de se correlacionar os níveis plasmáticos de antidepressivos com a resposta clínica.

Fatores que afetam a quantidade de proteína total do organismo podem, consequentemente, afetar a distribuição de fármacos. Estes fatores podem ser divididos em: Patologicos e Fisiológicos.

Fatores Patologicos:

1.Distúrbios hepáticos: redução na biossíntese protéica, sintese de proteínas com alterações conformacionais;

2.Distúrbios renais: levando a hipoproteinemia

3.Distúrbios cardiacos: ocorre um aumento na quantidade de alfta-1-glicoproteína ácida após o infarto do miocárdio;

4.Distúrbios tireoidianos: hipertireoidismo tende a diminuir a quantidade de proteínas plasmáticas, enquanto que o hipotiroidismo aumenta.

Fatores Fisiológicos:

1.  Idade: afeta de forma marcante a distribuição, de modo geral, tanto a fração livre, quanto o volume de distribuição para o fármaco total e não ligado, aumentam. Com a idade vários mecanismos podem explicar a menor interação entre fármacos/proteínas: a) menor concentração plasmática de proteínas; b) albunina fetal possui pouca finidade a fármacos; c) pH plasmático ligeiramente inferior; d) concentração de ácidos graxos livres, ligeiramente, inferior; e) eventual presença de substâncias de origem materna, que podem competir com fármacos pelas proteínas plasmáticas.

2. Gravidez: Hormônios, ácidos graxos livre e proteínas em geral, têm seues níveis séricos aumentados durante a gravidez. A concentração de albumina varia até o primeiro trimestre e a de ácidos graxos se eleva, a partir da segunda metade, logo fármacos ácidos podem ter sua fração livre aumentada.

Uma vez que o fármaco tenha sido administrado, sua tendencia é seguir em direção ao líquido intersticial e ao meio intracellular. A velocidade e extensão com que essa distribuição ocorre é função do fluxo sanguíneo, das características do leito capilar e das propriedades físico-químicas do fármaco. Quando as características do fármaco propiciam fácil passagem pela membrana endotelial, a velocidade de distribuição depende da taxa de perfusão, assim os fármacos se distribuem mais rapidamente em tecidos altamente perfundidos. Se as características do fármaco difucultam seu transporte pela membrane, a velocidade de distribuição é limitada pela taxa de difusão.

Se conseguir atravessar o endotélio vascular, o fármaco se distribuirá no liquido extracelular (líquido intersticial e plasma) dos tecidos, esse liquido representa cerca de 15L. Se a droga atravessar as membranas celulares, então haverá mais 28L para a distribuição. Ao se somar o liquido extracellular com o  intracellular, tem-se um volume total de 43L, em um homem adulto de 70Kg. Esse volume representa o volume real de distribuição, e nunca deve exceeder os 43L.

Por outro lado, existe o volume aparente de distribuição, que não corresponde ao espaço fisiológico. Conceituadamente, é o volume no qual o fármaco tem que se dissolver para que sua concentração se iguale a concentração plasmática. Esse volume pode ser calculado pela seguinte fórmula: Vda=D/C, onde D é a dose administrada e C é a concentração plasmática. Então esse volume é simplesmente uma constante de proporcionalidade, um conceito matemático, utilizado para explicar as concentrações observadas dos medicamentos com base na quantidade de fármaco presente no organismo. A expressão de Vda é feita em L/Kg.

Qual a importância das proteínas plasmáticas na distribuição dos fármacos?

Qual a importância das proteínas Plasmaticas?

Qual a relação das proteínas plasmáticas em relação à distribuição?

Qual a principal proteína plasmática que faz ligação com os fármaco?