Quais são as células apresentadoras de antígenos mais importantes para ativação de Células

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Índice Show Quais são as células apresentadoras de antígenos mais importantes para ativação de células T? Quais são as principais células apresentadoras de antígenos? O que são as células apresentadoras de antígeno e como agem? Quais são as principais características das células apresentadoras de antígenos?
DOEN�AS INFECCIOSAS	BACTERIOLOGIA	IMUNOLOGIA	MICOLOGIA	PARASITOLOGIA	VIROLOGIA

IMUNOLOGIA � CAP�TULO ONZE
RESPOSTA AO ANT�GENO: PROCESSAMENTO E APRESENTA��O
RESTRI��O AO MHC E PAPEL DO TIMO
Dr. Gene Mayer
Professor Emeritus
University of South Carolina School of Medine
Tradu��o:
PhD. Myres Hopkins

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DR MYRES HOPKINS ESCOLA DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DA CAROLINA DO SUL

OBJETIVOS
Comparar e diferenciar ant�genos reconhecidos pelo TCR e BCR.
Descrever as vias envolvidas no processamento de ant�genos end�genos e ex�genos
Discutir restri��o do MHC ao pr�prio na apresenta��o de ant�genos �s c�lulas T
Descrever as principais c�lulas apresentadoras de ant�genos.
Comparar e diferenciar a apresenta��o de ant�genos convencionais e superant�genos.
Discutir o papel da sele��o positiva e negativa no timo na gera��o de c�lulas T com restri��o do MHC ao pr�prio.

PALAVRAS-CHAVE

Ant�geno end�geno
Via do processamento de ant�geno de classe I
Proteossomo
Transportador
Ant�geno ex�geno
Via do processamento de ant�geno de classe II
Cadeia invariante
Restri��o do MHC ao pr�prio
Sele��o positiva
Sele��o negativa

Figura 1
Via da apresenta��o de um ant�geno sintetizado endogenamente com restri��o ao MHC classe I. Um exemplo de tal ant�geno seria uma prote�na viral produzida na c�lula como resultado de uma infec��o

ComparA��O ENTRE BCR E TCR

C�lulas B e c�lulas T reconhecem diferentes subst�ncias como ant�genos e reconhecem de uma forma diferente. A c�lula B usa a imunoglobulina ligada � superf�cie da c�lula como um receptor e a especificidade deste receptor � a mesma da imunoglobulina que ela � capaz de secretar ap�s a ativa��o. C�lulas B reconhecem os seguintes ant�genos na forma sol�vel: 1)
prote�nas (ambos determinantes conformacionais e determinantes expostos pela denatura��o ou prote�lise)
�cidos nucl�icos
polissacar�deos
alguns lip�dios
pequenos agentes qu�micos (haptenos)
Contrariamente, a esmagadora maioria dos ant�genos de c�lulas T s�o prote�nas, e estas precisam ser fragmentadas e reconhecidas em associa��o com produtos do MHC expressos na superf�cie de c�lulas nucleadas, n�o em forma sol�vel. C�lulas T est�o agrupadas funcionalmente de ac�rdo com a classe de mol�culas de MHC que se associa com os fragmentos pept�dicos da prote�na: c�lulas T auxiliares reconhecem apenas aqueles pept�dios associados com mol�culas de MHC classe II, e c�lulas T citot�xicas reconhecem apenas aqueles pept�dios associados com mol�culas de MHC classe I.

PROCESSAMENTO E APRESENTA��O DO ANT�GENO

Processamento e apresenta��o do ant�geno s�o processos que ocorrem no interior da c�lula e que resultam na fragmenta��o de prote�nas (prote�lise), associa��o dos fragmentos com mol�culas do MHC, e express�o das mol�culas �peptidio-MHC� na superf�cie onde elas poder�o ser reconhecidas pelo receptor de c�lula T na c�lula T. Entretanto, a etapa que leva � associa��o de fragmentos de prote�na com mol�culas de MHC diferem no MHC classe I e classe II. Mol�culas de MHC classe I apresentam produtos de degrada��o derivados de prote�nas intracelulares (end�genas) no citosol. Mol�culas de MHC classe II apresentam fragmentos derivados de prote�nas extracelulares (ex�genas) que est�o localizadas em um compartimento intracelular.
Processamento e apresenta��o do ant�geno em c�lulas expressando MHC classe I
Todas as c�lulas nucleadas expressam MHC classe I. Como mostrado na Figura 1, prote�nas s�o fragmentadas no citosol por proteossomos (um complexo de prote�nas com atividade proteol�tica) ou por outras proteases. Os fragmentos s�o ent�o transportados atrav�s da membrana do ret�culo endoplasm�tico por prote�nas de transporte. (As prote�nas de transporte e alguns componentes do proteossomo tem seus genes no complexo MHC). A s�ntese e organiza��o das cadeias pesada e beta2 microglobulina ocorre no ret�culo endoplasm�tico. No interior do ret�culo endoplasm�tico, a cadeia pesada do MHC classe I, a beta2microglobulina e o pept�dio formam um complexo est�vel que � transportado � superf�cie da c�lula.

Processamento e apresenta��o do ant�geno em c�lulas expressando MHC classe II
Enquanto todas as c�lulas nucleadas expressam MHC classe I, apenas um limitado grupo de c�lulas expressam MHC classe II, que inclui as c�lulas apresentadoras de ant�genos (APC). As principais APCs s�o macr�fagos, c�lulas dendr�ticas (c�lulas de Langerhans), e c�lulas B, e a express�o de mol�culas de MHC classe II � tanto constitutiva como induz�vel, especialmente pelo interferon-gama no caso dos macr�fagos.
Como mostrado na Figura 2, prote�nas ex�genas incorporadas por endocitose s�o fragmentadas por proteases em um endossomo. As cadeias alfa e beta do MHC classe II, junto com uma cadeia invariante, s�o sintetizadas, montadas no ret�culo endoplasm�tico e transportadas atrav�s do aparelho de Golgi e trans-Golgi para chegar no endossomo, onde a cadeia invariante � digerida, e os fragmentos de pept�dios da prote�na ex�gena s�o capazes de se associar com mol�culas de MHC classe II, que finalmente s�o transportadas para a superf�cie da c�lula.

Figura 2
Via de apresenta��o de um ant�geno ex�geno com restri��o ao MHC classe II

Outras informa��es sobre o processamento e apresenta��o de ant�genos
a. Uma maneira de entender o desenvolvimento de duas vias diferentes � que cada uma delas finalmente estimula a popula��o de c�lulas T que � mais eficiente na elimina��o do ant�geno.
Virus se replicam no interior de c�lulas nucleadas no citosol e produzem ant�genos end�genos que podem se associar com MHC classe I. Ao matar essas c�lulas infectadas, c�lulas T citol�ticas ajudam a controlar a propaga��o do virus.
Bacteria reside e se replica principalmente no ambiente extracelular. Ao ser incorporada e fragmentada no interior de c�lulas como ant�genos ex�genos que podem se associar com mol�culas de MHC classe II, c�lulas auxiliares Th2 podem ser ativadas para ajudar c�lulas B a fazerem anticorpos contra bact�ria, o que limita o crescimento desses organismos.
Algumas bact�rias crescem intracelularmente no interior de ves�culas de c�lulas como macr�fagos. C�lulas T Th2 inflamat�rias ajudam a ativar macr�fagos para matar a bact�ria intracelular.
b. Fragmentos de prote�nas pr�prias, assim como de n�o-pr�prias se associam com mol�culas de ambas as classes de MHC e s�o expressas na superf�cie da c�lula.
c. Quais fragmentos se ligam � uma fun��o da natureza qu�mica da fenda para aquela mol�cula de MHC espec�fica.

Figura 3
Intera��es de Restri��o do MHC ao pr�prio de Th/APC.

Figura 4
CTLs virus-espec�ficas de camundongo de uma linhagem A ou linhagem B lisam apenas c�lulas alvo singeneicas infectadas com um virus espec�fico. As CTLs n�o lisam c�lulas-alvo n�o infectadas e n�o s�o aloreativas. An�lises posteriores mostraram que as CTLs e c�lulas alvo devem ser provenientes de animais que compartilhavam alelos de MHC classe I para que o alvo apresentasse ant�genos virais �s CTLs. RESTRI��O DO MHC AO PR�PRIO

Para que a c�lula T reconhe�a e responda a uma prote�na antig�nica estranha, ela deve reconhecer o MHC na c�lula apresentadora como sendo MHC pr�prio. Isso � chamado restri��o do MHC ao pr�prio. C�lulas T auxiliares reconhecem ant�geno no contexto de MHC classe II pr�prio. C�lulas T citol�ticas reconhecem ant�geno no contexto de MHC classe I pr�prio. O processo pelo qual c�lulas T se tornam restritas ao reconhecimento de mol�culas de MHC pr�prias ocorre no timo.

Os sistemas experimentais que demonstram a restri��o do MHC ao pr�prio para intera��es entre c�lula APC-T auxiliar e para intera��es MHC classe I-c�lula T citot�xica s�o mostrados nas Figuras 3 e 4, respectivamente.

Diferen�as entre ant�geno e superant�geno. Pept�dios antig�nicos s�o processados no interior da c�lula e apresentados na superf�cie da c�lula em associa��o com mol�culas do MHC classe II. Eles ent�o estimulam o receptor de c�lula T em um linf�cito. Superant�genos n�o s�o processados mas eles se ligam � prote�na de MHC classe II e � cadeia beta V do receptor de c�lula T. Um dado superant�geno ativa uma classe distinta de c�lulas T que expressam uma certa cadeia beta V.

Obs.: No caso da intera��o MHC II-TCR com um pept�dio normalmente processado, o reconhecimento do pept�dio na mol�cula de MHC requer os segmentos do TCR V alfa, J alfa, V beta, D beta e J beta. Tal intera��o ocorre em baixa frequ�ncia. No caso da intera��o MHC II-TCR com um superant�geno n�o processado, apenas uma dada regi�o V beta � reconhecida. Isso de fato ocorre com uma frequ�ncia muito maior.

C�LULAS APRESENTADORAS DE ANT�GENOS

Os tr�s tipos principais de c�lulas apresentadoras de ant�genos s�o c�lulas dendr�ticas, macr�fagos e c�lulas B, embora outras c�lulas, que expressem mol�culas de MHC classe II, (e.g., c�lulas epiteliais do timo) possam agir como c�lulas apresentadoras de ant�genos em alguns casos. C�lulas dendr�ticas, que s�o encontradas na pele e outros tecidos, ingerem ant�genos por pinocitose e transportam ant�genos para os linfonodos e ba�o. Nos linfonodos e ba�o elas s�o encontrados predominantementemente nas �reas de c�lulas T. C�lulas dendr�ticas s�o as c�lulas apresentadoras de ant�genos mais eficientes e podem apresentar ant�genos a c�lulas n�o iniciadas (virgens). Al�m disso, elas podem apresentar ant�genos internalizados em associa��o com mol�culas de MHC classe I ou classe II (apresenta��o cruzada), embora a via predominante para ant�genos internalizados � a via de classe II. O segundo tipo de c�lula apresentadora de ant�geno � o macr�fago. Essas c�lulas ingerem ant�genos por fagocitose ou pinocitose. Macr�fagos n�o s�o t�o eficientes na apresenta��o de ant�genos a c�lulas T n�o iniciadas mas eles s�o muito bons na ativa��o de c�lulas T de mem�ria. O terceito tipo de c�lula apresentadora de ant�geno � a c�lula B. Essas c�lulas se ligam ao ant�geno via sua Ig de superf�cie e ingere ant�genos por pinocitose. Assim como macr�fagos essas c�lula n�o s�o t�o eficientes como as c�lulas dendr�ticas na apresenta��o de ant�geno a c�lulas T n�o iniciadas. C�lulas B s�o muito eficientes na apresenta��o de ant�geno a c�lulas T de mem�ria, especialmente quando a concentra��o de ant�geno � baixa devido �s Ig de superf�cie nas c�lulas B se ligarem a ant�genos com alta afinidade.

APRESENTA��O DE SUPERANT�GENOS

Superant�genos s�o ant�genos que ativam c�lulas T policlonalmente (ver aula sobre ant�genos) para produzir grandes quantidades de citocinas que podem ter efeitos patol�gicos. Esses ant�genos devem ser apresentados �s c�lulas T em associa��o com mol�culas de MHC classe II mas o ant�geno n�o precisa ser processado. A figura 5 compara como ant�genos convencionais e superant�genos s�o apresentados a c�lulas T. No caso de um superant�geno a prote�na intata se liga a mol�culas do MHC classe II e a uma ou mais regi�es Vβ do TCR. O ant�geno n�o � ligado � fenda de liga��o ao pept�dio da mol�cula de MHC ou � regi�o de liga��o ao ant�geno do TCR. Assim, qualquer c�lula T que usa uma Vβ particular no seu TCR ser� ativada por um superant�geno, resultando na ativa��o de um grande n�mero de c�lulas T. Cada superant�geno se ligar� a um conjunto diferentes de regi�es Vβ.

C�lulas pret�micas entram no timo rudimentar e proliferam como grandes linfoblastos na sua regi�o subcapsular. Os linfoblastos replicam resultando em um pool de c�lulas que se diferenciam. Nesse est�gio as c�lulas se tornam CD8 e CD4 positivas mas a express�o � baixa. Genes do TCR s�o tamb�m rearranjados nessas c�lulas e os produtos s�o tamb�m expressos na superf�cie da c�lula em baixos n�veis. � medida que as c�lulas maturam, elas movem para o cortex onde aderem a c�lulas epiteliais corticais que s�o longas e ramificadas, fornecendo uma ampla superf�cie para intera��o com outras c�lulas. TCRs nas superf�cies dos tim�citos interagem com as mol�culas de MHC nas c�lulas epiteliais conduzindo � sele��o positiva. As c�lulas que n�o s�o selecionadas s�o sujeitas a apoptose e s�o fagocitadas pelos macr�fagos. � medida que os tim�citos migram avancando em dire��o ao cortex do timo, a express�o de CD3, CD4, CD8 e TCR aumenta. TCRs com reatividade ao pr�prio s�o deletados devido ao contato com autoant�genos apresentados pelas c�lulas dendr�ticas e macr�fagos. Isso conduz � sele��o negativa. C�lulas que expressam CD4 ou CD8 aparecem e migram para a periferia atrav�s de vasos especializados na regi�o cortico-medular. PAPEL DO TIMO

Tanto c�lulas Th como Tc tem restri��o do MHC ao pr�prio. Al�m disso, c�lulas T normalmente n�o reconhecem ant�genos pr�prios. Como s�o geradas c�lulas T com restri��o do MHC ao pr�prio e por que n�o s�o produzidas c�lulas T autorreativas? Rearranjos aleat�rios VDJ nas c�lulas T poderiam gerar algumas c�lulas T que poderiam reconhecer ant�genos pr�prios. � papel do timo se certificar de que somente c�lulas T que chegam � periferia tenham restri��o do MHC ao pr�prio e que sejam incapazes de reagir com ant�geno pr�prio. C�lulas T funcionais na periferia t�m que reconhecer ant�genos estranhos associados com MHC pr�prio, porque c�lulas APC ou c�lulas alvo apresentam ant�genos estranhos associados com MHC pr�prio. Entretanto, um indiv�duo n�o precisa de c�lulas T funcionais na periferia que reconhe�am ant�genos (pr�prios ou estranhos) associados com MHC n�o-pr�prio. Um indiv�duo especialmente n�o deseja c�lulas T funcionais na periferia que possam reconhecer ant�genos pr�prios associados com MHC pr�prio porque eles poderiam levar a danos em tecidos sadios, normais.
Como resultado de eventos de recombina��o aleat�ria VDJ que ocorrem em c�lulas T imaturas no interior do timo, TCRs de todas as especificidades s�o produzidos. Processos no timo determinam quais as especificidades de TCR que ser�o mantidas. H� duas etapas sequenciais mostradas na Figura 6. Primeira, c�lulas T com a habilidade de se ligar a mol�culas de MHC pr�prias expressadas pelas c�lulas epitelias corticais do timo s�o mantidas. Isso � conhecido como sele��o positiva. Aqueles que n�o se ligam, entram em apoptose. Assim, c�lulas T com a habilidade de se ligar a mol�culas de MHC pr�prias associadas com mol�culas pr�prias expressadas pelas c�lulas epiteliais do timo, c�lulas dendr�ticas e macr�fagos s�o mortas. Isso � conhecido como sele��o negativa. Aqueles que n�o se ligam s�o mantidos. Como resultado dessas duas etapas, c�lulas T tendo um TCR que reconhece MHC pr�prio e ant�geno estranho sobrevivem. Cada c�lua T que sobrevive a sele��o positiva e negativa no timo e � liberada na periferia mant�m seu receptor de c�lula T (TCR) espec�fico.
Enquanto a sele��o positiva e negativa est� ocorrendo no timo as c�lulas T imaturas est�o tamb�m expressando ant�genos CD4 ou CD8 nas suas superf�cies. Inicialmente a c�lula pr�-T que entra no timo � CD4-CD8-. No timo ela se torna CD4+CD8+ e � medida que a sele��o positiva e negativa se processa a c�lula se torna ou uma c�lula CD4+ ou CD8+. O compromisso de se tornar c�lulas CD4+ ou CD8+ depende de qual seja a classe de mol�cula de MHC que a c�lula encontra. Se uma c�lula CD4+CD8+ � apresentada com uma mol�cula de classe I ela ir� regular negativamente CD4 e se tornar� uma c�lula CD8+. Se a c�lula � apresentada com uma mol�cula de MHC de classe II ela ir� regular negativamente CD8 e se tornar� uma c�lula CD4+ (Figura 7).

SELE��O NEGATIVA NA PERIFERIA

A sele��o positiva e negativa no timo n�o � um processo 100% eficiente. Al�m disso, nem todos os ant�genos pr�prios s�o expressados no timo. Assim, algumas c�lulas T autorreativas podem chegar � periferia. Assim, existem mecanismos adicionais elaborados para eliminar c�lulas T autorreativas na periferia. Esses ser�o discutidos na aula de toler�ncia.
Uma vez que c�lulas B n�o t�m restri��o ao MHC n�o h� necessidade de sele��o positiva de c�lulas B. Entretanto, sele��o negativa (i.e., elimina��o de clones autorreativos) de c�lulas B � necess�ria. Isso ocorre durante o desenvolvimento de c�lula B na medula �ssea. Entretanto, sele��o negativa de c�lulas B n�o � cr�tica como no caso das c�lulas T uma vez que, na maioria das vezes, c�lulas B requerem a ajuda de c�lula T para se tornarem ativadas. Assim, se uma c�lula B autorreativa chega � periferia ela n�o ser� ativada devido � falta da ajuda da c�lula T.

Figura 7
Tim�citos precursores CD4- CD8- se tornam c�lulas duplo positivas, expressando baixos n�veis de cadeias alfa e beta do receptor de c�lula T (TCR). Sele��o positiva para a intera��o com mol�culas de MHC-I ou MHC-II pr�prias ocorre no epit�lio cortical. A maioria das c�lulas n�o s�o selecionadas e entram em apoptose. As c�lulas que permanecem inteagem com MHC-I e perdem seus ant�genos CD4 ou interagem com MHC-II e perdem seus ant�genos CD8. C�lulas autorreativas s�o ent�o removidas como resultado de suas intera��es com pept�dios antig�nicos pr�prios que s�o apresentados por c�lulas na jun��o corticomedular com a medula do timo.

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Quais são as células apresentadoras de antígenos mais importantes para ativação de células T?

As células dendríticas são as principais indutoras da resposta imune adaptativa, porque são as APC mais potentes na ativação dos linfócitos T virgens. Elas não só iniciam as respostas das células T como também podem influenciar a natureza da resposta.

Quais são as principais células apresentadoras de antígenos?

Células apresentadoras de antígenos..

Linfócitos..

Mastócitos..

Células natural killer (NK).

Leucócitos polimorfonucleares..

O que são as células apresentadoras de antígeno e como agem?

Células Apresentadoras de Antígenos (APCs) são células especializadas em capturar e apresentar antígenos aos linfócitos T, além de fornecer sinais que estimulam a proliferação e diferenciação desses linfócitos. Possuem longas projeções membranosas e capacidade fagocítica.

Quais são as principais características das células apresentadoras de antígenos?

Celulas Aprsentadoras de Antigenos convertem os antigenos proteicos em peptideos e apresentam os complexos peptideo-MHC em uma forma que pode ser reconhecida pelas celulas T. A conversao de proteinas nativas em fragmentos de peptideos associados ao MHC pels APCs e chamada processamneto do antigeno.