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EM INGL�S D� a sua opini�oIMUNOLOGIA � CAP�TULO ONZE
RESPOSTA AO ANT�GENO: PROCESSAMENTO E APRESENTA��O
RESTRI��O AO MHC E PAPEL DO TIMODr. Gene Mayer
Professor Emeritus
University of South Carolina School of MedineTradu��o:
PhD. Myres Hopkins
CONTATO BUSCA E-MAIL
DR MYRES HOPKINS ESCOLA DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DA CAROLINA DO SUL
OBJETIVOS
Comparar e diferenciar ant�genos reconhecidos pelo TCR e BCR.
Descrever as vias envolvidas no processamento de ant�genos end�genos e ex�genos
Discutir restri��o do MHC ao pr�prio na apresenta��o de ant�genos �s c�lulas T
Descrever as principais c�lulas apresentadoras de ant�genos.
Comparar e diferenciar a apresenta��o de ant�genos convencionais e superant�genos.
Discutir o
papel da sele��o positiva e negativa no timo na gera��o de c�lulas T com restri��o do MHC ao pr�prio.
PALAVRAS-CHAVE
Ant�geno end�geno
Via do processamento de ant�geno de classe I
Proteossomo
Transportador
Ant�geno ex�geno
Via do processamento de ant�geno de classe II
Cadeia invariante
Restri��o do MHC ao
pr�prio
Sele��o positiva
Sele��o negativa
Via da apresenta��o de um ant�geno sintetizado endogenamente com restri��o ao MHC classe I. Um exemplo de tal ant�geno seria uma prote�na viral produzida na c�lula como resultado de uma infec��o
C�lulas B e c�lulas T reconhecem diferentes subst�ncias como ant�genos e reconhecem de uma forma diferente. A c�lula B usa a imunoglobulina ligada � superf�cie da c�lula como um receptor e a especificidade deste receptor � a mesma da imunoglobulina que ela � capaz de secretar ap�s a ativa��o. C�lulas B reconhecem os seguintes ant�genos na forma sol�vel: 1)
prote�nas (ambos determinantes conformacionais e determinantes expostos pela denatura��o ou prote�lise)
�cidos nucl�icos
polissacar�deos
alguns lip�dios
pequenos agentes qu�micos (haptenos)
Contrariamente, a esmagadora maioria dos ant�genos de c�lulas T s�o prote�nas, e estas precisam ser fragmentadas e reconhecidas em associa��o com produtos do MHC expressos na superf�cie de c�lulas nucleadas, n�o em forma sol�vel. C�lulas T est�o agrupadas funcionalmente de ac�rdo com a classe de mol�culas de MHC que se associa com os fragmentos pept�dicos da prote�na: c�lulas T auxiliares reconhecem apenas aqueles pept�dios associados com mol�culas de MHC classe II, e c�lulas T citot�xicas reconhecem apenas aqueles pept�dios associados com mol�culas de MHC classe I.
PROCESSAMENTO E APRESENTA��O DO ANT�GENO
Processamento e apresenta��o do ant�geno s�o processos que ocorrem no interior da c�lula e que resultam na fragmenta��o de prote�nas (prote�lise), associa��o dos fragmentos com mol�culas do MHC, e express�o das mol�culas �peptidio-MHC� na superf�cie onde elas poder�o ser reconhecidas pelo receptor de c�lula T na c�lula T. Entretanto, a etapa que leva � associa��o de fragmentos de prote�na com mol�culas de MHC diferem no MHC classe I e classe II. Mol�culas de MHC classe I apresentam produtos de degrada��o derivados de prote�nas intracelulares (end�genas) no citosol. Mol�culas de MHC classe II apresentam fragmentos derivados de prote�nas extracelulares (ex�genas) que est�o localizadas em um compartimento intracelular.
Processamento e apresenta��o do ant�geno em c�lulas expressando MHC classe I
Todas as c�lulas nucleadas expressam MHC classe I. Como mostrado na Figura 1, prote�nas s�o fragmentadas no citosol por proteossomos (um complexo de prote�nas com atividade proteol�tica) ou por outras proteases. Os fragmentos s�o ent�o transportados atrav�s da membrana do ret�culo endoplasm�tico por prote�nas de transporte. (As prote�nas de transporte e alguns componentes do proteossomo tem seus genes no complexo MHC). A s�ntese e organiza��o das cadeias pesada e beta2 microglobulina ocorre no ret�culo endoplasm�tico. No interior do ret�culo endoplasm�tico, a cadeia pesada do MHC classe I, a beta2microglobulina e o pept�dio formam um complexo est�vel que � transportado � superf�cie da c�lula.
Processamento e apresenta��o do ant�geno em c�lulas expressando MHC classe IIEnquanto todas as c�lulas nucleadas expressam MHC classe I, apenas um limitado grupo de c�lulas expressam MHC classe II, que inclui as c�lulas apresentadoras de ant�genos (APC). As principais APCs s�o macr�fagos, c�lulas dendr�ticas (c�lulas de Langerhans), e c�lulas B, e a express�o de mol�culas de MHC classe II � tanto constitutiva como induz�vel, especialmente pelo interferon-gama no caso dos macr�fagos.
Como mostrado na Figura 2, prote�nas ex�genas incorporadas por endocitose s�o fragmentadas por proteases em um endossomo. As cadeias alfa e beta do MHC classe II, junto com uma cadeia invariante, s�o sintetizadas, montadas no ret�culo endoplasm�tico e transportadas atrav�s do aparelho de Golgi e trans-Golgi para chegar no endossomo, onde a cadeia invariante � digerida, e os fragmentos de pept�dios da prote�na ex�gena s�o capazes de se associar com mol�culas de MHC classe II, que finalmente s�o transportadas para a superf�cie da c�lula.
Via de apresenta��o de um ant�geno ex�geno com restri��o ao MHC classe II
Outras informa��es sobre o processamento e apresenta��o de ant�genosa. Uma maneira de entender o desenvolvimento de duas vias diferentes � que cada uma delas finalmente estimula a popula��o de c�lulas T que � mais eficiente na elimina��o do ant�geno.
Virus se replicam no interior de c�lulas nucleadas no citosol e produzem ant�genos end�genos que podem se associar com MHC classe I. Ao matar essas c�lulas infectadas, c�lulas T citol�ticas ajudam a controlar a propaga��o do virus.
Bacteria reside e se replica principalmente no ambiente extracelular. Ao ser incorporada e fragmentada no interior de c�lulas como ant�genos ex�genos que podem se associar com mol�culas de MHC classe II, c�lulas auxiliares Th2 podem ser ativadas para ajudar c�lulas B a fazerem anticorpos contra bact�ria, o que limita o crescimento desses organismos.
Algumas bact�rias crescem intracelularmente no interior de ves�culas de c�lulas como macr�fagos. C�lulas T Th2 inflamat�rias ajudam a ativar macr�fagos para matar a bact�ria intracelular.
b. Fragmentos de prote�nas pr�prias, assim como de n�o-pr�prias se associam com mol�culas de ambas as classes de MHC e s�o expressas na superf�cie da c�lula.
c. Quais fragmentos se ligam � uma fun��o da natureza qu�mica da fenda para aquela mol�cula de MHC espec�fica.
Intera��es de Restri��o do MHC ao pr�prio de Th/APC.
CTLs virus-espec�ficas de camundongo de uma linhagem A ou linhagem B lisam apenas c�lulas alvo singeneicas infectadas com um virus espec�fico. As CTLs n�o lisam c�lulas-alvo n�o infectadas e n�o s�o aloreativas. An�lises posteriores mostraram que as CTLs e c�lulas alvo devem ser provenientes de animais que compartilhavam alelos de MHC classe I para que o alvo apresentasse ant�genos virais �s CTLs. RESTRI��O DO MHC AO PR�PRIO
Para que a c�lula T reconhe�a e responda a uma prote�na antig�nica estranha, ela deve reconhecer o MHC na c�lula apresentadora como sendo MHC pr�prio. Isso � chamado restri��o do MHC ao pr�prio. C�lulas T auxiliares reconhecem ant�geno no contexto de MHC classe II pr�prio. C�lulas T citol�ticas reconhecem ant�geno no contexto de MHC classe I pr�prio. O processo pelo qual c�lulas T se tornam restritas ao reconhecimento de mol�culas de MHC pr�prias ocorre no timo.
Os sistemas experimentais que demonstram a restri��o do MHC ao pr�prio para intera��es entre c�lula APC-T auxiliar e para intera��es MHC classe I-c�lula T citot�xica s�o mostrados nas Figuras 3 e 4, respectivamente.
Diferen�as entre ant�geno e superant�geno. Pept�dios antig�nicos s�o processados no interior da c�lula e apresentados na superf�cie da c�lula em associa��o com mol�culas do MHC classe II. Eles ent�o estimulam o receptor de c�lula T em um linf�cito. Superant�genos n�o s�o processados mas eles se ligam � prote�na de MHC classe II e � cadeia beta V do receptor de c�lula T. Um dado superant�geno ativa uma classe distinta de c�lulas T que expressam uma certa cadeia beta V.
Obs.: No caso da intera��o MHC II-TCR com um pept�dio normalmente processado, o reconhecimento do pept�dio na mol�cula de MHC requer os segmentos do TCR V alfa, J alfa, V beta, D beta e J beta. Tal intera��o ocorre em baixa frequ�ncia. No caso da intera��o MHC II-TCR com um superant�geno n�o processado, apenas uma dada regi�o V beta � reconhecida. Isso de fato ocorre com uma frequ�ncia muito maior.
C�LULAS APRESENTADORAS DE ANT�GENOS
Os tr�s tipos principais de c�lulas apresentadoras de ant�genos s�o c�lulas dendr�ticas, macr�fagos e c�lulas B, embora outras c�lulas, que expressem mol�culas de MHC classe II, (e.g., c�lulas epiteliais do timo) possam agir como c�lulas apresentadoras de ant�genos em alguns casos. C�lulas dendr�ticas, que s�o encontradas na pele e outros tecidos, ingerem ant�genos por pinocitose e transportam ant�genos para os linfonodos e ba�o. Nos linfonodos e ba�o elas s�o encontrados predominantementemente nas �reas de c�lulas T. C�lulas dendr�ticas s�o as c�lulas apresentadoras de ant�genos mais eficientes e podem apresentar ant�genos a c�lulas n�o iniciadas (virgens). Al�m disso, elas podem apresentar ant�genos internalizados em associa��o com mol�culas de MHC classe I ou classe II (apresenta��o cruzada), embora a via predominante para ant�genos internalizados � a via de classe II. O segundo tipo de c�lula apresentadora de ant�geno � o macr�fago. Essas c�lulas ingerem ant�genos por fagocitose ou pinocitose. Macr�fagos n�o s�o t�o eficientes na apresenta��o de ant�genos a c�lulas T n�o iniciadas mas eles s�o muito bons na ativa��o de c�lulas T de mem�ria. O terceito tipo de c�lula apresentadora de ant�geno � a c�lula B. Essas c�lulas se ligam ao ant�geno via sua Ig de superf�cie e ingere ant�genos por pinocitose. Assim como macr�fagos essas c�lula n�o s�o t�o eficientes como as c�lulas dendr�ticas na apresenta��o de ant�geno a c�lulas T n�o iniciadas. C�lulas B s�o muito eficientes na apresenta��o de ant�geno a c�lulas T de mem�ria, especialmente quando a concentra��o de ant�geno � baixa devido �s Ig de superf�cie nas c�lulas B se ligarem a ant�genos com alta afinidade.
APRESENTA��O DE SUPERANT�GENOS
Superant�genos s�o ant�genos que ativam c�lulas T policlonalmente (ver aula sobre ant�genos) para produzir grandes quantidades de citocinas que podem ter efeitos patol�gicos. Esses ant�genos devem ser apresentados �s c�lulas T em associa��o com mol�culas de MHC classe II mas o ant�geno n�o precisa ser processado. A figura 5 compara como ant�genos convencionais e superant�genos s�o apresentados a c�lulas T. No caso de um superant�geno a prote�na intata se liga a mol�culas do MHC classe II e a uma ou mais regi�es Vβ do TCR. O ant�geno n�o � ligado � fenda de liga��o ao pept�dio da mol�cula de MHC ou � regi�o de liga��o ao ant�geno do TCR. Assim, qualquer c�lula T que usa uma Vβ particular no seu TCR ser� ativada por um superant�geno, resultando na ativa��o de um grande n�mero de c�lulas T. Cada superant�geno se ligar� a um conjunto diferentes de regi�es Vβ.
C�lulas pret�micas entram no timo rudimentar e proliferam como grandes linfoblastos na sua regi�o subcapsular. Os linfoblastos replicam resultando em um pool de c�lulas que se diferenciam. Nesse est�gio as c�lulas se tornam CD8 e CD4 positivas mas a express�o � baixa. Genes do TCR s�o tamb�m rearranjados nessas c�lulas e os produtos s�o tamb�m expressos na superf�cie da c�lula em baixos n�veis. � medida que as c�lulas maturam, elas movem para o cortex onde aderem a c�lulas epiteliais corticais que s�o longas e ramificadas, fornecendo uma ampla superf�cie para intera��o com outras c�lulas. TCRs nas superf�cies dos tim�citos interagem com as mol�culas de MHC nas c�lulas epiteliais conduzindo � sele��o positiva. As c�lulas que n�o s�o selecionadas s�o sujeitas a apoptose e s�o fagocitadas pelos macr�fagos. � medida que os tim�citos migram avancando em dire��o ao cortex do timo, a express�o de CD3, CD4, CD8 e TCR aumenta. TCRs com reatividade ao pr�prio s�o deletados devido ao contato com autoant�genos apresentados pelas c�lulas dendr�ticas e macr�fagos. Isso conduz � sele��o negativa. C�lulas que expressam CD4 ou CD8 aparecem e migram para a periferia atrav�s de vasos especializados na regi�o cortico-medular. PAPEL DO TIMO
Tanto c�lulas Th como Tc tem restri��o do MHC ao pr�prio. Al�m disso, c�lulas T normalmente n�o reconhecem ant�genos pr�prios. Como s�o geradas c�lulas T com restri��o do MHC ao pr�prio e por que n�o s�o produzidas c�lulas T autorreativas? Rearranjos aleat�rios VDJ nas c�lulas T poderiam gerar algumas c�lulas T que poderiam reconhecer ant�genos pr�prios. � papel do timo se certificar de que somente c�lulas T que chegam � periferia tenham restri��o do MHC ao pr�prio e que sejam incapazes de reagir com ant�geno pr�prio. C�lulas T funcionais na periferia t�m que reconhecer ant�genos estranhos associados com MHC pr�prio, porque c�lulas APC ou c�lulas alvo apresentam ant�genos estranhos associados com MHC pr�prio. Entretanto, um indiv�duo n�o precisa de c�lulas T funcionais na periferia que reconhe�am ant�genos (pr�prios ou estranhos) associados com MHC n�o-pr�prio. Um indiv�duo especialmente n�o deseja c�lulas T funcionais na periferia que possam reconhecer ant�genos pr�prios associados com MHC pr�prio porque eles poderiam levar a danos em tecidos sadios, normais.
Como resultado de eventos de recombina��o aleat�ria VDJ que ocorrem em c�lulas T imaturas no interior do timo, TCRs de todas as especificidades s�o produzidos. Processos no timo determinam quais as especificidades de TCR que ser�o mantidas. H� duas etapas sequenciais mostradas na Figura 6. Primeira, c�lulas T com a habilidade de se ligar a mol�culas de MHC pr�prias expressadas pelas c�lulas epitelias corticais do timo s�o mantidas. Isso � conhecido como sele��o positiva. Aqueles que n�o se ligam, entram em apoptose. Assim, c�lulas T com a habilidade de se ligar a mol�culas de MHC pr�prias associadas com mol�culas pr�prias expressadas pelas c�lulas epiteliais do timo, c�lulas dendr�ticas e macr�fagos s�o mortas. Isso � conhecido como sele��o negativa. Aqueles que n�o se ligam s�o mantidos. Como resultado dessas duas etapas, c�lulas T tendo um TCR que reconhece MHC pr�prio e ant�geno estranho sobrevivem. Cada c�lua T que sobrevive a sele��o positiva e negativa no timo e � liberada na periferia mant�m seu receptor de c�lula T (TCR) espec�fico.
Enquanto a sele��o positiva e negativa est� ocorrendo no timo as c�lulas T imaturas est�o tamb�m expressando ant�genos CD4 ou CD8 nas suas superf�cies. Inicialmente a c�lula pr�-T que entra no timo � CD4-CD8-. No timo ela se torna CD4+CD8+ e � medida que a sele��o positiva e negativa se processa a c�lula se torna ou uma c�lula CD4+ ou CD8+. O compromisso de se tornar c�lulas CD4+ ou CD8+ depende de qual seja a classe de mol�cula de MHC que a c�lula encontra. Se uma c�lula CD4+CD8+ � apresentada com uma mol�cula de classe I ela ir� regular negativamente CD4 e se tornar� uma c�lula CD8+. Se a c�lula � apresentada com uma mol�cula de MHC de classe II ela ir� regular negativamente CD8 e se tornar� uma c�lula CD4+ (Figura 7).
SELE��O NEGATIVA NA PERIFERIA
A sele��o positiva e negativa no timo n�o � um processo 100% eficiente. Al�m disso, nem todos os ant�genos pr�prios s�o expressados no timo. Assim, algumas c�lulas T autorreativas podem chegar � periferia. Assim, existem mecanismos adicionais elaborados para eliminar c�lulas T autorreativas na periferia. Esses ser�o discutidos na aula de toler�ncia.Uma vez que c�lulas B n�o t�m restri��o ao MHC n�o h� necessidade de sele��o positiva de c�lulas B. Entretanto, sele��o negativa (i.e., elimina��o de clones autorreativos) de c�lulas B � necess�ria. Isso ocorre durante o desenvolvimento de c�lula B na medula �ssea. Entretanto, sele��o negativa de c�lulas B n�o � cr�tica como no caso das c�lulas T uma vez que, na maioria das vezes, c�lulas B requerem a ajuda de c�lula T para se tornarem ativadas. Assim, se uma c�lula B autorreativa chega � periferia ela n�o ser� ativada devido � falta da ajuda da c�lula T.
Figura 7
Tim�citos precursores CD4- CD8- se tornam c�lulas duplo positivas, expressando baixos n�veis de cadeias alfa e beta do receptor de c�lula T (TCR). Sele��o positiva para a intera��o com mol�culas de MHC-I ou MHC-II pr�prias ocorre no epit�lio cortical. A maioria das c�lulas n�o s�o selecionadas e entram em apoptose. As c�lulas que permanecem inteagem com MHC-I e perdem seus ant�genos CD4 ou interagem com MHC-II e perdem seus ant�genos CD8. C�lulas autorreativas s�o ent�o removidas como resultado de suas intera��es com pept�dios antig�nicos pr�prios que s�o apresentados por c�lulas na jun��o corticomedular com a medula do timo.
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