Descrição Geral
A farmacocinética e a farmacodinâmica são campos de estudo que se concentram na interação entre os fármacos e o corpo.
A farmacocinética é o estudo de como o corpo humano interage com um fármaco:
- Absorção
- Distribuição
- Metabolização/eliminação
A farmacodinâmica é o estudo dos efeitos de um fármaco e do seu mecanismo de ação órgão-específico, incluindo efeitos ao nível celular:
- Dinâmica de ligação de fármaco-recetor
- Mecanismo de ação do fármaco
- Resposta fisiológica
Farmacocinética e farmacodinâmica
Imagem por Lecturio.Farmacocinética: Absorção
Definição
A absorção é a transferência de um fármaco ou de substância do local de administração para a corrente sanguínea e é determinada por:
- Propriedades físico-químicas do fármaco:
- Solubilidade lipídica
- Tamanho da partícula
- Grau de ionização
- Formulação do fármaco
- Via de administração
- Oral
- IV
- IM
Administração oral
A absorção através do trato GI é afetada por:
- Diferenças no pH luminal ao longo do trato GI:
- A maioria dos fármacos são ácidos ou bases orgânicas fracas.
- Os fármacos existem em formas não ionizadas e ionizadas.
- A forma não ionizada é geralmente lipossolúvel (lipofílica) e difunde-se facilmente através das membranas celulares.
- A forma ionizada tem alta solubilidade em água (hidrofílica).
- A proporção da forma não ionizada é determinada por:
- pH ambiental
- pKa do fármaco (constante de dissociação ácida): o pH no qual as concentrações das formas ionizadas e não ionizadas são iguais
- Área de superfície por volume luminal:
- O intestino delgado tem a maior área de superfície.
- A maior parte da absorção ocorre no intestino delgado.
- Perfusão sanguínea da membrana absorsora:
- A diminuição do fluxo sanguíneo (por exemplo, no choque) reduz a absorção.
- Presença de bílis e muco:
- No estômago, uma camada mucosa espessa limita a absorção do fármaco.
- Reações químicas:
- Hidrólise pelo ácido gástrico ou por enzimas digestivas
- Metabolismo pela flora bacteriana do trato GI
- Tempo de trânsito:
- O trânsito rápido (por exemplo, estados diarreicos) através do trato GI dificulta a absorção.
- O atraso no esvaziamento gástrico limita a absorção pelo intestino delgado.
- A natureza das membranas epiteliais (ver abaixo)
Os fármacos atravessam as membranas através de:
- Difusão passiva, dependendo de:
- Grau de gradiente de concentração através da membrana: os fármacos movem-se de áreas de alta concentração para áreas de baixa concentração.
- Lipssolubilidade do fármaco: como as membranas são lipídicas, os fármacos lipossolúveis difundem-se mais rapidamente.
- Tamanho da partícula do fármaco: partículas pequenas penetram nas membranas mais rapidamente.
- Grau de ionização: porque determina a lipossolubilidade
- Área da superfície de absorção: quanto maior a superfície, maior a difusão
- A lei de Fick regula a difusão passiva, mostrando que a taxa de difusão é proporcional a:
$$ V_{líquido}= D \frac{A}{T}(C_{1}-C_{2}) $$
D: constante de difusão para o fármaco
A: área de superfície
da membrana
T: espessura da membrana
C: gradiente de concentração
- Difusão passiva facilitada:
- Requer a presença de uma molécula transportadora que se liga ao fármaco e o transporta através da membrana
- A difusão ainda ocorre ao longo do gradiente de concentração.
- Não requer gasto energético
- Transporte ativo:
- Requer gasto de energia
- Pode ocorrer contra o gradiente de concentração
- Ocorre com fármacos semelhantes a substâncias endógenas, ou seja, vitaminas, açúcares, aminoácidos
- Pinocitose:
- Fluido ou partículas são “engolidas” pela célula sob a forma de vesículas
- Requer gasto de energia
Diferentes vias de transporte de fármacos através da membrana celular e para o citoplasma
Imagem por LecturioBiodisponibilidade
- A extensão e a velocidade com que um fármaco entra na circulação sistémica, alcançando assim o local de ação
- Relevante apenas para fármacos administrados por via oral, pois os fármacos IV têm 100% de biodisponibilidade
- Fatores que afetam a biodisponibilidade:
- Tudo o que afete a absorção
- Metabolismo hepático de 1ª passagem
- Os fármacos absorvidos no trato GI passam pela circulação portal e terminam no fígado.
- O fígado metaboliza o fármaco antes de entrar na circulação sistémica, reduzindo a biodisponibilidade do fármaco.
- Circulação entero-hepática:
- O fármaco é absorvido no trato GI e, através da circulação portal, é absorvido pelo fígado.
- O fármaco ativo ou os seus metabolitos são excretados na bílis e depois no intestino.
- A microbiota intestinal desconjuga os metabolitos do fármaco para libertar a molécula do fármaco original.
- O fármaco é então reabsorvido no intestino → o ciclo recomeça
- A recirculação pode produzir vários picos na concentração plasmática do fármaco.
Fenómeno de um fármaco a sofrer metabolismo de primeira passagem em que é parcial ou completamente metabolizado na parede intestinal, ou é absorvido no intestino e entra na circulação portal, viajando para o fígado onde o fármaco continua a ser metabolizado.
Imagem por Lecturio.Circulação enterohepática
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Farmacocinética: Distribuição
Definição
A distribuição éa extensão em que um fármaco é transportado da circulação sistémica para os tecidos e órgãos-alvo.
Volume de distribuição (Vd)
- O volume necessário para conter a quantidade total de um fármaco na mesma concentração em que é observada no plasma
- Também pode ser conceptualizado como a razão entre a quantidade de fármaco num organismo (dose) e a concentração do fármaco medida no sangue e no plasma e não ligada no líquido intersticial
- Um volume teórico que fornece uma referência para a concentração plasmática esperada para uma determinada dose
A equação para o volume de distribuição:
$$ V_{d}= \frac{Quantidade\ do\ fármaco\ no\ organismo}{Concentração\ no\ sangue} $$
Fatores que afetam a distribuição dos fármacos
- Permeabilidade tecidual de fármacos; depende do fármaco:
- Tamanho molecular: moléculas menores distribuem-se em maior grau nos tecidos.
- pKa: determina o grau de ionização e, portanto, a lipofilicidade:
- Fármacos lipofílicos dissolvem-se em lípidos: difusão lipídica
- Fármacos lipofílicos conseguem atravessar as membranas das células lipídicas.
- Fármacos lipofílicos conseguem atravessar as barreiras hematoencefálica e placentária.
- Fármacos hidrofílicos dissolvem-se em água: difusão aquosa
- Fármacos hidrofílicos requerem poros ou transportadores para atravessar membranas.
- Barreiras teciduais:
- Barreira hematoencefálica: nos capilares cerebrais, as células endoteliais estão conectadas com junções intercelulares apertadas.
- Barreira placentária: formada por membrana basal trofoblástica fetal e uma camada endotelial
- Barreira hematotesticular: formada por junções apertadas entre as células testiculares de Sertoli
- Débito cardíaco/fluxo sanguíneo
regional:
- Quanto maior o fluxo sanguíneo do órgão, maior a distribuição do fármaco
- Quanto maior o órgão, maior o fluxo sanguíneo para ele
- Grau de ligação às proteínas:
- A albumina é a principal proteína de ligação a fármacos no plasma.
- Outras proteínas de ligação são a glicoproteína ácida alfa-1 e as lipoproteínas.
- Apenas o fármaco não ligado se pode difundir passivamente para locais extravasculares ou teciduais para exercer os seus efeitos.
- A concentração do fármaco não ligado no plasma determina a concentração do fármaco no local ativo e a sua eficácia.
- Os fármacos ligados à albumina permanecem intravasculares.
- A alta ligação às proteínas diminui o volume de distribuição, porque os fármacos não se conseguem difundir nos tecidos.
- Fármacos não ligados conseguem difundir-se e ligar-se aos tecidos e ter um grande volume de distribuição.
- Composição do corpo:
- Água extracelular: afeta o volume de distribuição de fármacos hidrofílicos
- Tecido adiposo: afeta o volume de distribuição de fármacos lipofílicos
- Idade:
- A água corporal total é maior em bebés.
- O teor de gordura é maior em bebés e idosos.
- O músculo esquelético é menor em bebés e idosos.
- Composição de órgãos: o sistema nervoso dos bebés é imaturo → maior distribuição de fármacos no cérebro
- O teor de proteínas plasmáticas é menor em bebés e idosos.
- Sexo:
- As mulheres têm menos água corporal total, devido ao tamanho menor, e mais tecido adiposo.
- Gravidez:
- O aumento do volume sanguíneo leva a um maior Vd.
- O feto é um compartimento separado no qual os fármacos se podem distribuir.
- Obesidade:
- O aumento do tecido adiposo leva a uma maior distribuição e acumulação de fármacos lipofílicos.
- Os estados de doença podem afetar:
- Concentração de albumina plasmática
- Perfusão tecidual: ou seja, hipoperfusão no choque
- pH do tecido: ou seja, acidose láctica devido a sépsis
- Alteração nas barreiras fisiológicas: a meningite altera a barreira hematoencefálica.
- Dieta:
- Uma dieta rica em gorduras aumenta os ácidos gordos livres, que competem com os fármacos pela ligação à albumina.
- A desnutrição diminui os níveis de albumina plasmática, afetando a ligação do fármaco e a distribuição tecidual.
- Interações farmacológicas:
- O deslocamento ocorre quando 2 fármacos que têm a mesma afinidade para o mesmo local de ligação são administradas concomitantemente.
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Farmacocinética: Metabolismo
Biotransformação
A biotransformação éo processo pelo qual o corpo humano transforma quimicamente fármacos em diferentes moléculas para tornar o composto farmacologicamente ativo ou para facilitar a sua eliminação.
- O metabolismo é um tipo de biotransformação.
- Geralmente ocorre no fígado, através de enzimas hepáticas
- Quando um fármaco ou composto original é metabolizado, pode ser convertido em:
- Fórmula inativa
- Forma farmacologicamente ativa
- Metabolito tóxico
Fases da biotransformação
- Reações de fase I: transformam o fármaco num metabolito polar, o que o torna mais solúvel em água
- Isto é feito descobrindo ou inserindo um grupo polar (–OH, –SH, –NH2).
- Realizada pelas isoenzimas do citocromo P450 (CYP450) no fígado
- 75% dos fármacos são metabolizados por CYP450-3A4, CYP450-3A5 e CYP450-2D6.
- Reações de fase II: conjugação do metabolito com compostos para aumentar a sua solubilidade em água, incluindo:
- Glicuronidação
- Acetilação
- Conjugação de glutationa
- Sulfatação
- Metilação
- Reações de fase III: processamento adicional dos fármacos, incluindo:
- Preparação de um fármaco para excreção na bílis, urina ou outros lúmens
- Ligação a proteínas de transporte, geralmente P-glicoproteínas
- Nem todos os fármacos passam por todas as 3 fases.
- Existe grande variabilidade genética na atividade das enzimas envolvidas em todas as 3 fases.
- Como resultado, os indivíduos podem apresentar diferenças significativas na sua capacidade de metabolizar o mesmo fármaco.
- Um grande número de fármacos é capaz de induzir e inibir o sistema enzimático P450.
A variedade de isoenzimas do citocromo P450 (CYP450)
Imagem por Lecturio.Fatores que afetam o metabolismo dos fármacos
- Diferenças genéticas da CYP450
- Inibição competitiva da CYP450:
- Os fármacos podem competir pela mesma via.
- Um fármaco pode inibir ou induzir o metabolismo de outro fármaco.
- Inibição direta da CYP450:
- Amiodarona, ritonavir, cimetidina, sumo de toranja, fluconazol
- Inibidores suicidas: inibição irreversível de enzimas/recetores, por exemplo, secobarbital
- Indução da CYP450:
- Fármacos anticonvulsivantes, etanol, erva de São João, rifampicina
- Inibição da glicoproteína P (mutação multirresistente (MDR1))
- Move fármacos de dentro da célula para o lúmen intestinal
- A inibição do MDR1 aumenta os níveis intracelulares do fármaco, levando à toxicidade
- Os inibidores incluem verapamil e sumo de toranja.
- Fármacos metabolizados por MDR1 incluem ciclosporina e digoxina
- Quantidade de fluxo sanguíneo para o fígado
Taxa de metabolismo
- Cinética de 1ª ordem:
- Em concentrações terapêuticas, apenas uma pequena fração dos locais da enzima metabolizadora é ocupada pelo fármaco.
- A taxa de metabolismo aumenta com a concentração do fármaco.
- A taxa de metabolismo do fármaco é uma fração constante do fármaco que permanece no corpo.
- O fármaco tem uma semi-vida específica: tempo necessário para que a concentração plasmática se reduza para metade do seu valor original.
- Cinética de ordem zero:
- A maioria dos locais de ligação de fármacos de enzimas metabolizadoras está ocupada.
- O metabolismo ocorre na sua taxa máxima e não se altera em proporção à concentração do fármaco.
- Neste caso, não se consegue determinar nenhuma semi-vida específica.
- À medida que a concentração do fármaco aumenta, o metabolismo muda da cinética de 1ª ordem para a cinética de ordem zero.
Mnemónicas para indutores e inibidores do CYP450
- Indutores: PARC GPS (pela sigla em inglês)
- Phenytoin (fenitoína)
- Alcohol (ethanol) (álcool (etanol))
- Rifampin (rifampina)
- Carbamazepine (carbamazepina)
- Griseofulvine (griseofulvina)
- Phenobarbital (fenobarbital)
- Smoking (tabagismo)
- St. John’s wort (erva de São João)
- Inibidores: PACMAN-G (pela sigla em inglês)
- Protease inhibitors (inibidores da protease)
- Azol antifungals (antifúngicos azois)
- Cimetidine (cimetidina)
- Macrolides (macrólidos)
- Amiodarone (amiodarona)
- Nondihydropyridine (non-DHP) calcium channel blockers (CCBs) (bloqueadores dos canais de cálcio (BCC) não-dihidropiridínicos (não-DHP))
- Grapefruit juice (sumo de toranja)
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Farmacodinâmica: Recetores e Efetores de Fármacos
Os recetores são macromoléculas envolvidas na sinalização química entre e dentro das células.
- Estes recetores podem estar localizados na membrana da superfície celular ou dentro do citoplasma:
- Os recetores de
superfície celular têm uma parte transmembranar que os conecta ao citoplasma:
- Recetores acoplados à proteína G
- Recetores de tirosina cinase
- Canais iónicos
- Recetores intracelulares (por exemplo, recetores de esteroides): O fármaco ou ligante deve ser lipofílico.
- Recetores de esteroides
- Recetores de hormonas tiroideias
- Recetores de vitaminas A e D
- Os recetores de
superfície celular têm uma parte transmembranar que os conecta ao citoplasma:
- Um fármaco pode ligar-se a uma região molecular específica
do recetor chamada local de reconhecimento.
- O local de reconhecimento de um fármaco pode ser diferente daquele de outro fármaco que se liga ao mesmo recetor.
- Um fármaco que se liga a um recetor pode ativá-lo ou desativá-lo, levando ao aumento ou diminuição da função:
- Os agonistas ativam os recetores para produzir a resposta desejada.
- Os antagonistas impedem a ativação do recetor:
- Pode ser reversível ou irreversível (antagonistas suicidas)
- Os antagonistas competitivosimpedem a ligação do agonista ao recetor.
- Os antagonistas não competitivospermitem a ligação do agonista ao recetor, mas reduzem ou limitam o seu efeito.
- A capacidade de um fármaco de afetar um determinado recetor relaciona-se com:
- Afinidade: probabilidade de o fármaco ocupar um recetor num dado instante
- A afinidade e a atividade de um fármaco são determinadas pela sua estrutura química.
- A afinidade de um fármaco para o recetor determina a quantidade de fármaco necessária para produzir um efeito terapêutico.
- Eficácia intrínseca: grau em que um ligando ativa os recetores e leva à resposta celular
- Afinidade: probabilidade de o fármaco ocupar um recetor num dado instante
- A duração do tempo que o complexo fármaco-recetor persiste determina o efeito farmacológico:
- A ocupação transitória do recetor produz o efeito farmacológico desejado
- Regulação positiva e negativa do recetor: a
densidade do recetor é proporcional à ligação do recetor.
- A baixa concentração do fármaco leva à regulação positiva dos recetores
- A alta concentração do fármaco leva à regulação negativa dos recetores
- Tolerância:o efeito do fármaco é reduzido ao longo do tempo devido a alterações no número e na função dos recetores
- 2º mensageiros: moléculas intracelulares ativadas em resposta à interação fármaco-recetor. Exemplo:
- O fármaco (epinefrina) liga-se à proteína G do recetor.
- O recetor faz uma alteração na proteína G.
- As proteínas G dissociam-se e ligam-se ao efetor (adenilil ciclase).
- O efetor catalisa uma reação que aumenta a concentração do 2º mensageiro (cAMP)
- O cAMP aumenta a frequência cardíaca, a dilatação dos vasos sanguíneos do músculo esquelético e a degradação do glicogénio em glicose.
Diferentes categorias de recetores de superfície celular e intracelulares
Imagem por Lecturio.Transdução de sinal mediada por uma proteína G e ativação de um sistema de 2º mensageiro:
(1) O primeiro mensageiro ou fármaco liga-se ao recetor acoplado à proteína G e (2) ativa a proteína G, que (3) retransmite um sinal para (4) ativar a molécula efetora.
O efetor então (5) ativa 2º mensageiros para (6) eliciar respostas celulares.
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Farmacodinâmica: Efeito do fármaco
O efeito de um fármaco é a resposta física que ele provoca. Este pode ser um efeito desejado (terapêutico) ou um efeito indesejado (tóxico). O efeito pode ser modulado pela presença de antagonistas e também é determinado pela sua afinidade ao seu recetor molecular alvo. Estes efeitos são medidos e podem ser representados visualmente através de curvas.
Curvas de dose-resposta
- Representações gráficas da relação entre a dosagem de um medicamento administrado e a quantidade de efeito que produz
- A dose de fármaco é inserida no eixo x e a % de resposta máxima no eixo y.
- Expresso como uma curva logarítmica em forma de sigmoide
- Emax : dose ou concentração de fármaco que provoca um efeito máximo (resposta)
- ED50: dose ou concentração da fármaco (EC50) que produz 50% do efeito máximo (resposta)
- A inclinação da curva dá a alteração no efeito pelo aumento de cada unidade de concentração de fármaco
- Ao visualizar uma curva dose-resposta:
- O agonista sozinho atinge 100% de efeito
- Adição de um antagonista competitivo: é necessário uma dose de agonista mais elevada para ainda atingir 100% de efeito → a curva desloca-se para a direita
- Adição de inibidor não competitivo: uma dose de agonista mais elevada não atingirá 100% do efeito e o efeito máximo alcançável do agonista é reduzido → a curva não se desloca
Curvas de dose-resposta em escala linear e logarítmica mostrando a dose ou concentração do fármaco que provoca um efeito máximo (Emax) e a concentração do fármaco que produz 50% do efeito máximo (EC50)
Imagem por Lecturio.Curva dose-resposta comparando um agonista sozinho
versus agonista com um antagonista competitivo (esquerda):
Observe que ocorre o mesmo efeito com uma dose mais alta de agonista quando o antagonista competitivo é dissociado. A curva é simplesmente deslocada para a direita.
Curva da direita: em comparação, esta é uma curva dose-resposta que compara agonista sozinho versus agonista com um antagonista irreversível. As 2 curvas começam na mesma concentração, mas atingem pontos máximos diferentes, uma vez que a ação do antagonista irreversível
é independente da concentração do agonista. A resposta é reduzida para 50% do seu potencial máximo.
Curvas de ligação
- Expressam a concentração de um fármaco necessária para saturar um recetor específico
- Dose do fármaco no eixo x e % máxima de recetores ligados no eixo y
- Expressa como uma curva logarítmica em forma de sigmoide
- Kd (constante de dissociação):
- Definida como a concentração do fármaco que resulta na ligação de 50% dos recetores
- Kd menor → maior afinidade de ligação do fármaco para o recetor
- Kd maior → afinidade de ligação do fármaco para o recetor mais fraca
- A resposta biológica máxima (Bmax) nem sempre requer a ocupação total do recetor pelo fármaco
- Às vezes, a ED50 é alcançada com uma concentração de fármaco menor que Kd; isto deve-se à presença de recetores “de reserva”.
- Os recetores “de reserva” diferem dependendo do fármaco, do órgão e da espécie.
Curvas de ligação em escala linear e logarítmica mostrando a resposta biológica máxima (Bmax) e a constante de dissociação (Kd) para um fármaco
Imagem por Lecturio.Curva de ligação que ilustra o fenómeno do recetor “de reserva”:
Há uma resposta biológica máxima apesar da presença de recetores que não estão ligados ao fármaco. Observe que a concentração do fármaco necessária para ocupar 50% dos recetores (Kd) é maior do que a
concentração necessária para induzir uma resposta máxima (ED50): Kd > ED50.
Curvas quânticas
- Numa população, geralmente há alguma variação de doses necessárias para atingir o efeito definido do fármaco
- Uma resposta de dose quântica descreve um efeito farmacológico definido que pode estar presente ou ausente
- Dose de um fármaco no eixo x e % de resposta no eixo y para uma população
- A percentagem cumulativa das respostas da população a doses crescentes é representada como uma forma sigmoide
- E50: dose de fármaco que provoca o efeito farmacológico definido em 50% dos indivíduos
Curva dose-resposta quântica (observa a população, não os recetores individuais) evidenciando a dose de um fármaco que produz um efeito predeterminado em 50% dos indivíduos (E50)
Imagem por Lecturio.Curvas de toxicidade e rácios terapêuticos
- Ilustra o intervalo de dosagem entre as concentrações mínimas efetivas e mínimas tóxicas
- Um gráfico com 2 curvas:
- A curva que relaciona a dose com a eficácia (curva de dose-resposta)
- A curva que relaciona a dose com a toxicidade (curva morte-resposta)
- Janela terapêutica: intervalo entre a dose terapêutica mínima e a dose tóxica mínima
- ED50: dose para o efeito desejado em 50% da população
- TD50: dose para efeito tóxico em 50% da população
- Índice terapêutico (TI, pela sigla em inglês): TD50 /ED50
- Quanto maior o TI, mais seguro é o fármaco
Gráfico de uma curva de toxicidade:
A curva de dose-resposta azul representa o efeito desejado de um fármaco numa
população, e a curva de dose-toxicidade vermelha representa o efeito indesejável do fármaco. A razão terapêutica, ou índice terapêutico (TI, pela sigla em inglês), situa-se entre as 2 curvas e é igual à dose para um efeito tóxico em 50% da população/concentração de fármaco que produz 50% do efeito máximo (TD50 /EC50), começando nos 50% de dose efetiva máxima e terminando na dose tóxica de 50%. A inserção mostra a relação entre a proporção terapêutica e os efeitos adversos
observados. Quanto maior a razão terapêutica, menor a ocorrência de efeitos adversos e vice-versa.
Curvas de potência
- A potência é determinada pela afinidade de um fármaco pelo seu recetor:
- Quanto maior a afinidade, maior a potência
- As curvas de potência consistem em curvas de dose-resposta de diferentes fármacos para comparação.
- A potência é a concentração (EC50) ou dose (ED50) de um fármaco que produz 50% do efeito máximo.
- Quanto maior a potência de um fármaco, menor a sua EC50 (ou ED50)
- Exemplo: um fármaco com ED50 de 5 mg é 10 vezes mais potente do que um fármaco com ED50 de 50 mg.
Ilustração das curvas de dose-resposta de diferentes fármacos para comparação da sua concentração necessária para produzir um efeito máximo de 50% (EC50):
Emax é o efeito máximo. Menor EC50 = maior potência. O fármaco mais à esquerda no gráfico (representada pela linha pontilhada cinzenta) tem a maior potência dos 4 fármacos exibidos porque tem a concentração mais baixa (indicada no eixo x) necessária para produzir um
efeito máximo de 50%. Deslocando-se das curvas da esquerda para a direita, a potência dos fármacos diminui, com a linha cinza sólida no extremo direito sendo o fármaco menos potente.
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Eliminação e Excreção
Taxa de eliminação
A eliminação é o processo de conversão de um fármaco em metabolitos inativos, que são excretados do organismo no fim do processo.
- Fígado (hepática): órgão primário para eliminação metabólica de fármacos
- Rim (renal): órgão primário para eliminação excretora de fármacos
Taxa de eliminação do fármaco (massa/tempo) = depuração x concentração.
Depuração (clearance)
- Volume de plasma depurado do fármaco por unidade de tempo (volume/tempo)
- Depuração sistémica total (CLtotal) :
- Um fármaco pode ser eliminado através de muitas vias e órgãos.
- CLtotal é a soma de todas as depurações relevantes.
- CLtotal = CLhepática + CLrenal + CLpulmonar + CLoutras
Depuração renal
Geral:
- Medida pela taxa de filtração glomerular (TFG)
- Determinada pela concentração plasmática do fármaco e se ele sofre secreção ativa ou reabsorção no rim
- Os fármacos não se conseguem difundir passivamente do sangue através da
membrana glomerular se:
- Estão ligados a proteínas
- Têm um peso molecular > 60.000 daltons
- Alguns fármacos são secretados ativamente do sangue para os túbulos proximais.
- Muitos fármacos são reabsorvidos passivamente de volta ao sangue nos túbulos distais.
Cálculo da depuração renal:
- A TFG pode ser calculada:
- As equações da TFG oferecem orientação sobre a dosagem de fármacos eliminados pelos rins.
- Mede a depuração urinária de um marcador de filtração endógeno
- A creatinina sérica é o marcador de filtração endógeno mais utilizado.
- A depuração de creatinina é usada para aproximar a TFG e medir a função renal.
- A depuração de creatinina é o volume de plasma depurado de creatinina por unidade de tempo.
- A creatinina é um subproduto da degradação muscular normal e de alimentos ricos em proteínas.
- Os níveis de creatinina sérica variam de acordo com a idade, o peso, o sexo e a massa muscular.
- Equações de depuração renal baseadas na creatinina:
- Cockcroft-Gault: usa 3 variáveis (idade, creatinina sérica, peso)
- Modification of diet in renal disease (MDRD): usa 4 variáveis (idade, raça, creatinina sérica, sexo)
- Chronic kidney disease-epidemiology (CKD-EPI): utiliza idade, raça, creatinina sérica, sexo
- As equações podem sobrestimar a TFG porque a creatinina sofre secreção tubular.
- Quando não usar equações de depuração renal baseadas em creatinina:
- Concentrações instáveis de creatinina
- Extremos de massa muscular (fisiculturistas) ou de dieta (anorexia)
- Em indivíduos paraplégicos ou imóveis
- Doenças com perda muscular (por exemplo, distrofia muscular de Duchenne)
- Dieta vegetariana ou pobre em carne
- Suplementos dietéticos de creatina
- Extremos de idade
- Equações de depuração
renal baseadas em cistatina C:
- Marcador de filtração renal endógeno mais preciso que a creatinina
- A cistatina C é um inibidor de protease produzido por todas as células nucleadas.
- Sofre filtração, mas não secreção ou reabsorção
- A equação CKD-EPI da cistatina C é usada para medir a depuração renal em pacientes com baixa massa muscular.
A creatinina é o marcador de filtração renal primário usado clinicamente para aproximar a taxa de filtração glomerular (TFG):
A creatinina é filtrada livremente e não é reabsorvida. No entanto, a creatinina também é secretada pelos
capilares peritubulares, causando uma sobrestimação de cerca de 10% da TFG.
Excreção biliar
- Alguns fármacos são amplamente excretados na bílis.
- Estes fármacos sofrem transporte ativo contra um gradiente de concentração.
- Os fármacos têm maior propensão a ser excretados na bílis se:
- Possuem alto peso molecular
- Contêm grupos polares e lipofílicos
- A conjugação com ácido glucurónico facilita a excreção biliar.
- O ciclo entero-hepático limita a excreção biliar de fármacos.
Cinética de eliminação
- Semi-vida (T1/2): tempo (em minutos ou horas) necessário para que a concentração plasmática de um fármaco diminua em 50% após a conclusão da absorção e distribuição do fármaco:
- Por outras palavras, a quantidade de tempo necessária para eliminar metade do fármaco
- Normalmente, são necessárias 5 semi-vidas para eliminar completamente um fármaco
- Curso estável:concentração do fármaco absorvido é igual à concentração do fármaco eliminado
- Cinética de 1ª ordem:
- Uma percentagem ou fração constante do fármaco é eliminada por unidade de tempo.
- A eliminação é diretamente proporcional à concentração do fármaco.
- Também conhecida como cinética linear ou não saturável
- Cinética de ordem zero:
- É eliminada uma quantidade constante de fármaco por unidade de tempo
- A eliminação é independente da concentração do fármaco
- Também conhecida como cinética saturável, não linear ou independente de concentração
Tabela: Exemplo de um fármaco que sofre cinética de eliminação de ordem zero
0 | 1 | – | – |
1 | 0,85 | 15 | 0,15 |
2 | 0,70 | 18 | 0,15 |
3 | 0,55 | 21 | 0,15 |
4 | 0,40 | 27 | 0,15 |
5 | 0,25 | 38 | 0,15 |
Representação gráfica da semi-vida de um fármaco:
Neste exemplo, a semi-vida é de 10 horas. Cmax = concentração máxima do fármaco na corrente sanguínea, Tmax = tempo em que a concentração do fármaco no sangue é máxima. T1/2 = semi-vida, o tempo que demora para o nível do fármaco ir de Cmax a ½ de Cmax .
Representação gráfica do fármaco na tabela acima que sofre cinética de eliminação de ordem zero:
O eixo x é a unidade de tempo em horas e o eixo y é a quantidade de fármaco, em
miligramas, que permanece no organismo (ou concentração plasmática do fármaco). No tempo zero, há 1,0 mg de fármaco presente e é eliminada uma quantidade igual de fármaco a cada hora – neste exemplo, 0,15 mg.
Exemplo de representação gráfica de um fármaco que sofre cinética de eliminação de 1ª
ordem:
O eixo x é a unidade de tempo em horas e o eixo y é a quantidade de fármaco, em miligramas, que permanece no organismo (ou concentração plasmática de fármaco). No tempo zero, há 1,0 mg de fármaco presente, e então a cada hora é eliminada uma percentagem/proporção igual do fármaco (neste exemplo, 50%).
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Referências
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